准分子激光角膜表层切削手术后Haze的防治

　　作者：郝小飞(在读研究生),袁满红　　作者单位：湖南 衡阳，南华大学附属第二医院眼科

　　【摘要】目前准分子激光角膜屈光手术已被广泛应用于临床，手术方式有从角膜表面切削到角膜深部切削，又回归到角膜表面切削的趋势。但表层切削术后并发症角膜上皮下雾状混浊(Haze)以及由此带来的屈光回退却成为影响患者视觉质量的主要因素，受到国内外专家学者的普遍关注。对Haze的防治成为近几年的研究热点，并取得了一定的成绩。

　　【关键词】 准分子激光;表层切削手术;Haze;防治

　　近年来，激光角膜切削的模式经历了由角膜表面到角膜深部切削，又回归到角膜表面切削这样一个发展轨迹。角膜上皮下雾状混浊(Haze)是角膜表面切削手术后最常见，也是最棘手的并发症，严重影响患者的视觉质量与远期疗效，并在一定程度上限制了角膜表面屈光手术的开展，因此解决Haze问题一直是屈光手术医师追求的目标。目前对于Haze的预防及治疗主要有以下方法。

　　1 手术方式的改进

　　胡诞宁等[1]认为准分子激光屈光性角膜切削术(photorefractive keratectomy，PRK)的手术安全性好，操作简单，但术后的角膜雾状混浊和屈光回退等并发症的出现，使其霸主地位很快让位给了准分子激光原位角膜磨镶术(excimer laser in situ keratomileusis ，LASIK)。LASIK上皮-前弹力层-前基质瓣的屏障，保证了术后反应轻微，屈光稳定，有效视力迅速恢复，用药时间缩短并且减少Haze的风险，但其存在角膜基质瓣相关并发症，特别是角膜瓣移位和角膜膨隆的风险。随后出现了乙醇法准分子激光上皮瓣下角膜磨镶术(Laser Epithelial Keratomileusis ，LASEK)。范伟等[2]认为通过提高LASEK的手术技巧，充分保持上皮细胞的活性，可以降低术后Haze的发生率。郑绍斌等[3]通过实验发现LASEK保留原角膜上皮层，类似术后羊膜覆盖切削创面，从而阻止了术后泪液中炎症细胞对角膜激光切削区的侵蛀，减少角膜基质细胞的丢失，延缓了角膜上皮下成纤维细胞的增殖。裂隙灯下全部角膜透明，未发现类似于PRK的角膜雾状混浊，无光晕感，视力恢复良好。但由于其制瓣过程应用乙醇的时间浓度带来的安全问题让临床医生产生了担心。微型角膜刀法准分子激光上皮瓣下角膜磨镶术(epipolis laser in-situ keratomileusis，Epi-LASIK)的出现使操作更简单，人为影响因素少，使困扰表面角膜屈光手术的不足之处有了很大改善。刘维锋等[4]通过实验证实Epi-LASIK上皮瓣的保留对减轻Haze起着重要的作用。近来有人[5-6]发现去瓣准分子激光上皮下角膜磨镶术(Flap-free epipolis laser in-situ keratomileusis，Epi-LASIK)比传统Epi-LASIK更早促进角膜上皮愈合，术后临床症状轻，Haze产生少，远期视觉效果更好。但这方面的文献还不是很多，需要大量的临床实验加以证实。

　　2 药物对Haze的防治作用

　　2.1 糖皮质激素药物

　　皮质类固醇是传统的抗炎及抗增生药物。目前，准分子激光手术术后普遍局部应用糖皮质激素，预防或减少Haze形成。其机制主要是减少角膜细胞DNA和蛋白质合成，使角膜细胞活性降低，减少胶原纤维的合成。张立军等[7]的研究显示高浓度、大剂量糖皮质激素治疗LASEK 术后严重Haze安全、有效，可极大地延缓或避免因严重Haze而再次行激光手术， 明显改善了患者的视力和视觉质量。但长期或大剂量的眼部使用糖皮质激素类药物，可引起眼压升高，后囊下白内障，继发眼部感染[8]等并发症，要注意定期随诊监测，必要时联合应用降眼压的药物。

　　2.2 抗代谢药物

　　丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)是一种全身用化疗药物。其作用主要表现为对组织细胞生长的长期抑制作用。有研究表明，MMC能有效抑制术区前基质内细胞生长，减少Haze的形成[9]。Bedei等[10]和周予兰等[11]的临床研究表明，术中选择0.02%的MMC海绵片，以激光切削时间为准，覆盖在角膜切削区，能降低MMC对角膜的毒性作用，而且能有效预防Haze的发生，提高角膜的透明度，并未见MMC引起的结膜和角膜的并发症。对年龄轻，屈光度高，切削深度深等易发生Haze高危因素的患者可考虑应用MMC，尤其是有青光眼危险因素或青光眼家族史者更为适宜。郑晓硕等[12]和Srinivasan S等[13]通过实验都发现浓度为0.02%的MMC应用于眼表安全可靠，并且使用直径为6mm的圆形滤纸片，目的是使MMC仅作用于切削区范围而避免影响其周围组织。另外，MMC浸润的时间多为12s，根据屈光度数，超高度近视者最长延长至20s，不超过30s能有效预防术后Haze的发生。但其理想的治疗剂量、治疗时机及间歇期、最佳给药途径等仍需进一步研究。

　　2.3 环孢霉素A(CsA)

　　环孢霉素A(CsA)是一种强效免疫抑制剂，广泛应用于器官移植及免疫相关性疾病的治疗。CsA还具有抗增生作用，在适当浓度能有效抑制血管内皮细胞、成纤维细胞、表皮角质细胞、结膜成纤维细胞、晶状体上皮细胞的增生[14～16 ]。毛平安等[17]的临床研究表明应用CsA能有效减轻角膜Haze的发生。CsA不影响角膜上皮的愈合，对角膜细胞的超微结构不产生毒害作用，且术中一次性用药，简单、便捷。因此，CsA有望成为表层切削手术术后防治角膜Haze的有效手段之一。

　　2.4 中药

　　近代中医对准分子激光手术后出现并发症的临床研究主要集中在单味药物中的活性化合物及中药提取物的研究[18]。陈丽华[19]等发现，LASEK术后常规用药配以麝珠明目滴眼液滴眼可减轻Haze的形成且有降眼压作用，对高度或超高度近视更具有意义，无毒副作用产生。其机制可能是通过降低眼压来减少角膜板层紧压状态造成的角膜细胞迁移，从而减弱角膜创伤愈合反应以减轻LASEK术后Haze的形成。赵武校，杜之渝等[20～21]运用汉防己甲素(Tet)治疗Epi-LASIK术后Haze的动物实验表明Tet通过抑制基质层角膜细胞增殖和降低III型胶原、TGF-β2表达，减少基质层细胞和ECM的生成，可有效抑制兔Epi-LASIK术后Haze形成。这些中药的临床研究应用为Haze的防治又提供了新的思路。

　　3 羊膜提取物及羊膜移植

　　羊膜是一种特殊的生物学材料，具有较强的促进上皮化、抗炎、抗新生血管及抗纤维化等特性。有人通过动物实验研究[22]发现羊膜提取物(AE)具有抑制Haze的作用，且效果优于激素，又无明显的毒副作用。其机制可能是AE通过抑制角膜细胞的凋亡而抑制Haze的形成。羊膜移植用于眼球表面重建是近年来眼科学的一大发展。临床上已应用羊膜对多种角、结膜病成功地进行了眼表面重建。Lee等[23]将LASEK术后的94只患眼用条状羊膜覆盖在其下缘角膜缘，追踪观察6m，发现羊膜移植可以明显减轻Haze的形成。羊膜的应用无疑为Haze的治疗带来了广阔的前景。

　　此外，临床上已经有了非甾体抗炎药[24]防治准分子激光术后Haze形成的报道，还有关于抗氧化剂[25]、抗过敏药[26]、基因治疗[27]、高三尖杉酯碱[28]等的 相关研究。总之，关于防治Haze的药物种类繁多，且都是以如何减轻角膜创伤愈合反应和阻止基质细胞凋亡为靶点。

　　4 展 望

　　目前，Haze的防治方法不管在手术还是药物方面都有了很大的突破。相信随着分子生物学技术的不断发展，有关Haze的防治一定会出现更有效，更安全的方案，为准分子激光屈光手术患者带来福音。

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