盐酸左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞的研究进展

作者                单位

王迎虎　　 300480 天津市汉沽区医院麻醉科

李  岩　　 300480 天津市汉沽区医院麻醉科

左旋布比卡因(levobupivacaine)是一种被广泛用于脊椎麻醉的长效酰胺类局麻药布比卡因(bupivacaine)的左旋体，多年来研究表明布比卡因的中枢神经和心脏毒性主要来源于右旋型镜像体，而左旋型在体内分布广，消除慢，机体毒性小，将其从消旋混合物中提取出来而制成的新型局麻药。其麻醉效能与布比卡因相似，但去掉了右旋体，所以神经和心脏毒性明显降低，使用更安全[1]。目前，临床上大多将其用于神经阻滞，硬膜外麻醉与镇痛。很少有人将其用于蛛网膜下腔阻滞。近年来，国内外陆续有人将其用于蛛网膜下腔阻滞，取得了良好的效果。现将左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞的研究进展做一综述如下。

1 左旋布比卡因的药理、药代、药效学

由于将左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞的报道很少，所以关于左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞的安全性还存在一定的争议。由于左旋布比卡因与传统的蛛网膜下腔阻滞用药——布比卡因，罗哌卡因相比，具有毒性低而麻醉效能不减的优点[1]，如果左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞得到肯定的话，将会使蛛网膜下腔阻滞进入一个更安全的时代。

盐酸左布比卡因其化学名称为：S()1丁基N(2，6二甲基苯基)2哌啶甲酰胺盐酸盐。 分子式：C18H28N2O•HCl分子量：324.94：左旋布比卡因是布比卡因的左旋镜像体。布比卡因是两种镜像体50∶50的R(+)型和S(-)型镜像体混合的消旋体型，去除其中引起中枢神经系统(CNS)和心脏毒性的右旋体，得到纯S(-)型镜像体左旋布比卡因，临床应用制剂为盐酸盐。呈无色澄明液体，常用规格：37.5 mg/5 ml，25 mg/5 ml。左布比卡因是酰胺类局部麻醉药，其药代、药效学与布比卡因相似，但毒性明显降低[2]。

左旋布比卡因药代动力学曲线符合二室开放式模型。18例患者硬膜外腔注入15 ml 0.5%或0.75%左旋布比卡因后，血浆峰浓度(Cmax)分别为0.582 mg/L和0.811 mg/L。分别出现在注药后(Tmax)0.37 h和0.29 h，血药浓度时间曲线下面积分别为3.561 mg•L-1•h-1和4.930 mg•L-1•h-1[3]12例志愿者8 min内静脉输注40 mg左旋布比卡因，药物分布容积(Vd)为66.91 L，平均存留时间为1.423 h。全身清除率(CL)为39.06 L/h[4]。12例志愿者15 min内静脉输注40 mg左旋布比卡因，半衰期为2.06 h。在人血中左旋布比卡因的蛋白结合率高(>97%)。左旋布比卡因在肝脏CYP3A4、1A2酶广泛代谢，代谢产物主要经尿排出(>70%)，尿液中未见药物原型。大部分(>95%)在48 h完全清除[5]。稳态分布容积(Vss)是相似的(左旋布比卡因43 L。右旋布比卡因40 L)。表观分布容积(Vc)也相似(左旋布比卡因15 L，右旋布比卡因20 L)。右旋布比卡因的CL高于左旋布比卡因(46.2 L/h∶31.8 L/h)，右∶左的比率为1.65。表现为显著对映结构倾向。Vss数值相似但半衰期左旋布比卡因要大于右旋布比卡因(104∶57 min)。肝脏的吸收率(ERH)和肝脏的清除率(CLH)左旋布比卡因也是高于右旋布比卡因(ERH左∶右=27.6∶17.4，CLH左∶右=51.0 L/h∶32.4 h)。CLH意义不同于CL。说明肝脏是主要的药物代谢场所，以原型经泌尿系统排泄的比率无显著意义(左：右=0.1%∶0.13%)[6]。局部麻醉药通过增加神经电刺激的阈值、减慢神经刺激的传播和减少动作电位的升高率来阻滞神经刺激的产生和传导。通常麻醉的进行与神经纤维的直径、髓鞘形成和传导速度有关[7]。通过对布比卡因对映异构体在人血中结合性质的观察，发现二个结合位置：AAG(低容量高亲合力)和白蛋白(高容量。低亲和力)是主要的结合蛋白。结合是浓度依赖性的，低浓度时，AAG是主要结合蛋白，左旋布比卡因结合率低于右旋布比卡因：高浓度时.左旋布比卡因与AAG和白蛋白结合率高于右旋布比卡因[6]。左旋布比卡因在离体的几内亚猪心肌标本上的实验发现，左旋布比卡因对心肌钠通道的亲和力和心乳头肌最大去极化率的影响都弱于右旋布比卡因[8]。左旋布比卡因感觉与运动阻滞起效时间、阻滞范围、阻滞深度与等量布比卡因相似，随药物浓度增加，感觉阻滞时间延长。

2 左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞与布比卡因，罗哌卡因的比较

该药为酰胺类局部麻醉药，通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，提高神经电刺激阈值，延缓神经冲动的传播，降低动作电位的增设速率，阻滞神经冲动的产生和传导。研究表明，等量的左旋布比卡因与布比卡因相比，运动阻滞和感觉阻滞的起效时间、持续时间和肌肉松弛程度相似[9]。国外文献报道，左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞在下肢和泌尿外科等手术中的应用效果较为满意[10]。而目前在国内，左旋布比卡因大多用于神经阻滞和硬膜外麻醉，直到近几年才有人将其用于蛛网膜下腔阻滞。结果发现，左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞在阻滞平面，感觉和运动神经阻滞时间等方面与布比卡因的差异均无统计学意义，而且无不良反应发生。常其敏等选择60例ASA I～Ⅱ级择期行下腹部及以下手术患者。随机分成左旋布比卡因组(L组)和布比卡因组(B组)。分别将左旋布比卡因15 mg和布比卡因15 mg加0.3 ml 50%葡萄糖，用腰一硬膜外联合穿刺法施行麻醉。于1、3、5、10、15 min测Bp、HR、SPO2运动神经阻滞程度、阻滞平面及平面消退时间和麻醉消失时间，术后24 h观察其并发症：结果麻醉5 min后，B组血压下降明显，阻滞平面达到消退时间和运动神经达到阻滞Ⅲ级的时间，L组较B组慢，尿潴留发生率L组明显少于B组，2组未发现其他并发症。结果显示左旋布比卡因应用于脊麻效果良好循环功能稳定，尿潴留发生率明显少于布比卡因组，比较安全可靠[11]。Glaser等[12] 在80例择期全髋置换手术中比较了左旋布比卡因与布比卡因(0.5%，3.5 ml)的麻醉效果。左旋布比卡因与布比卡因感觉阻滞和运动阻滞起效时间分别为(11±6)min，(13±8)min和(10±7)min，(9±7)min，持续时间分别为(228±77)min，(237±88)min和(284±84)min，(284±80)min，2组间无明显差异。2组在血流动力学方面也无明显差别，但均出现轻度血压下降和心率减慢。说明小计量左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞，其麻醉效能与同等浓度和剂量的布比卡因相似，其镇痛和肌松效果可以满足手术要求[13]。Hannu[14]等将左旋布比卡因用于1～14岁儿童的蛛网膜下腔阻滞得出了同样的结果。目前，国内市场上现有0.5%(10 ml)和0.75%(5 ml)两种规格的左旋布比卡因。研究结果表明这两种规格的药都可以安全有效的用于蛛网膜下腔阻滞。

1979年，Albright[15]报道布比卡因的心脏毒性后，许多文献证实大量的布比卡因入血后引起顽固性心率失常，甚至心搏骤停，后果严重，尤其是妊娠者对药物的敏感性增加。所以，左旋布比卡因作为布比卡因的纯左消旋镜像体药物，能否安全有效地用于剖宫产术自然成了大家研究的焦点。研究结果表明，左旋布比卡因用于腰麻下行剖宫产术与单纯硬膜外相比具有起效快，作用完善等优点，而胎儿娩出后1、5、10 min的Apgar评分两者差异无统计学意义[16]。

Casati等[17，18]报道，重比重布比卡因，左旋布比卡因与罗哌卡因用蛛网膜下腔阻滞，只有在运动阻滞恢复时间上稍有不同，罗哌卡因(160±42)min，左旋布比卡因(210±63)min，布比卡因(190±51)min，其他麻醉效能均没有明显差异。雷晓峰，唐延先[19]，将左旋布比卡因与罗哌卡因用于蛛网膜下腔阻滞作比较，研究结果显示：同等计量0.5%的左旋布比卡因与0.75%的罗哌卡因的麻醉效能差异无统计学意义，而且2组均无不良反应发生。左旋布比卡因组的感觉阻滞起效时间(12±6)min、运动阻滞起效时间(9±6)min、运动阻滞恢复时间(184±65)min、感觉阻滞恢复时间(208±63)min;罗哌卡因组的感觉阻滞起效时间(13±7)min、运动阻滞起效时间(10±6)min、运动阻滞恢复时间(172±58)min、感觉阻滞恢复时间(195±61)min，2组间差异无统计学意义(P>0.05)。左旋布比卡因组的感觉阻滞最高平面T8(T9～L5)，罗哌卡因组的感觉阻滞最高平面T8(T8～T10)，2组间差异无统计学意义(P>0.05)。注药后2组的MAP和HR平稳，无1例给予麻黄碱和阿托品，与注药前差异无统计学意义(P>0.05)。

Sia等[20]在100例产科手术中比较鞘内左旋布比卡因与罗哌卡因的半数有效量(MED)。结果显示，罗哌卡因的MED(1.40 mg)明显大于左旋布比卡因(1.07 mg)，左旋布比卡因的麻醉强度比罗哌卡因大1.31倍，当剂量大于2.50 mg时，两种药物的麻醉持续时间及不良反应无明显差异。

3 左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞的安全性

作为布比卡因的纯S()型镜像体左旋布比卡因，在针对其心脏毒性和CNS毒性研究中发现，无论是动物实验还是在志愿者身上进行的对比观察，左旋布比卡因的心脏毒性和CNS毒均显著弱于布比卡因，在离体的灌注兔心脏上左旋布比卡因的毒性比同浓度的布比卡因低3到4倍。与同浓度的右旋布比卡因或布比卡因灌注的心脏相比，左旋布比卡因灌注的离体心脏很少出现以QRS波增宽为主的严重心律失常，左旋布比卡因引起的QRS最大宽幅为59 ms。而右旋布比卡因为236 ms，布比卡因为194 ms室颤的发生率依次为左旋布比卡因0。右旋布比卡因83%.布比卡因67%[21]。在具有自动节律的Wistar 大鼠右心房上布比卡因和左旋布比卡因均有一个负性的慢性阻滞效应。但阻滞发展中布比卡因的浓度低于左旋布比卡因(0.03～0.1 mmol/L：0.1～0.3 mmol/L)。在同一动物电起搏的左心房上，0.03～0.1 mmol/L左旋布比卡因和0.01～0.1 mmo1/L布比卡因即能引起100% 的收缩力下降[22]。在清醒的山羊进行的试验表明左旋布比卡因引起的CNS毒性小于布比卡因，在这些动物身上出现惊厥的平均静脉输注剂量为左旋布比卡因103 mg。布比卡因85 mg。引起兴奋性精神症状(包括眼球震颤、张力亢进、阵挛性强直惊厥)时布比卡因剂量少于左旋布比卡因.持续时间比较前者更长[23]。

在22名健康志愿者身上进行的双盲、交叉对照的研究发现，静脉注射40 mg左旋布比卡因对CNS抑制作用弱于同剂量布比卡因。尽管这二种药物对脑电波作用的性质类似，但左旋布比卡因的作用阈值高。30只怀孕母羊分成3组分别以二阶段不同注射速度持续静脉输注左旋布比卡因、布比卡因、罗哌卡因，致死时血药浓度左旋布比卡因低于罗哌卡因和布比卡因(分别为0.20、0.51、0.61 mg/ml)，但差异无统计学意义[24]。大多数研究结果表明左旋布比卡因有较低的CNS和心脏毒性，具有更好的临床安全性，给羊静注小剂量(亚惊厥量6.25～37.5 mg)或大剂量(可能致惊厥量75～200 mg)左旋和消旋布比卡因。消旋发生惊厥的起始量为35 mg，而左旋组为103 mg，且前者毒性症状出现早，持续时间长。给猪冠状动脉左前降支(LAD)灌入消旋，左旋布比卡因和罗哌卡因，致死量分别为5、8、8 mg。致QRS间期延长90 ms的左旋布比卡因的量较消旋者高47%可见左旋布比卡因的中枢神经系统毒性和心脏毒性较小，临床安全范围较大。

由此可见，左旋布比卡因可以安全有效的用于蛛网膜下阻滞，并且由于其毒性低于布比卡因和罗哌卡因，将来很可能代替布比卡、罗哌卡因成为蛛网膜下腔阻滞的一线用药。但由于其的临床应用年限较短，特别是我国对于左旋布比卡因用于蛛网膜下腔阻滞报道有限，且缺乏大样本的研究，建议用其进行蛛网膜下腔阻滞时要严格按照说明书使用。

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