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揭示CD97协助脾脏树突细胞cDC2定位在血流附近对抗病原体

  经典树突细胞(cDC)对抗原的捕获和呈递对适应性免疫反应的启动至关重要。这些适应性免疫反应通常发生在次级淋巴器官内。脾脏是最大的次级淋巴器官,具有开放的血液循环,促进了针对血源性病原体的T细胞反应和抗体反应。作为脾脏内的一个主要的cDC群体, cDC2位于白髓(white pulp)和红髓(red pulp)界面的血液暴露位置,被称为桥接通道(bridging channel)。这些cDC2能非常有效地从血液中捕捉抗原并将它们呈递给T细胞,但使cDC2能感知它们相对于血流的位置的因素并不十分清楚。

  通过含Gα13的异源三聚体G蛋白发出信号的G蛋白偶联受体(GPCR)可以引起化学排斥(chemorepulsion),从而有助于将细胞限制在组织微环境(tissue niche,也译作组织壁龛)内。这些G蛋白和相关的GPCR是否参与了cDC的定位和功能,目前还不清楚。

  Gα13和下游效应物ArhGEF1是cDC2定位在小鼠脾脏血液暴露区域所必需的。在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员通过体内CRISPR筛选,发现粘附性GPCR家族成员E5(Adgre5,也称为CD97)是脾脏cDC2定位所需的Gα13偶联受体。在缺乏Gα13、ArhGEF1或CD97的情况下,脾脏cDC2缺乏,但是脾脏cDC1不受影响。活体双光子显微镜和脾脏移植实验表明,这种缺乏反映了进入血液循环的脾脏cDC2的缺乏。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“CD97 promotes spleen dendritic cell homeostasis through the mechanosensing of red blood cells”。


  作为粘附性GPCR家族的一员,CD97有一个大的胞外结构域,并以胞外N端片段(N-terminal fragment, NTF)和GPCR结构域的非共价异源二聚体的形式表达。CD97 NTF与其他细胞表面上的CD55结合。在遭受剪应力的条件下,CD97被红细胞(RBC)表面上的CD55结合,导致CD97 NTF的移除和CD97 GPCR结构域的激活。一种不能进行自我蛋白酶解或NTF移除的CD97突变形式不能恢复缺乏CD97的小鼠(下称CD97缺乏小鼠)的cDC2区室。CD55-CD97-Gα13途径的缺陷与对血源性细菌和经过修饰的红细胞的滤泡辅助T细胞(Tfh)反应和抗体反应能力的降低有关。

  CD97缺乏的脾脏cDC2具有增加的F-肌动蛋白(F-actin)含量和显著改变的基因表达。基因集富集分析表明,这种改变的基因表达谱部分上是由于受到G-肌动蛋白(G-actin)抑制的Mrtf转录因子的活性增加所致。转录因子IRF4对cDC2稳态很重要,可促进CD97在cDC2中的表达。过度表达CD97可以部分恢复IRF4缺乏小鼠体内的脾脏cDC2。

  综上所述,脾脏内的cDC2稳态取决于CD97对循环CD55阳性红细胞的机械感应。这一途径使cDC2能够感知到血流暴露,从而避免血液循环中的cDC2缺乏。这些作者推测,通过导致Rho激活,CD97信号导致细胞从暴露于血流的位置收回膜过程。Rho信号传导也可能增强脾脏内整合素介导的cDC2粘附。CD97信号使cDC2在组织-血液界面上定位,这个位置可以优化抗原捕获,并能对全身性病原体作出非常快速的免疫反应。CD97在免疫系统和其他组织(包括一些肿瘤和发炎组织)中广泛表达,并可能允许其他类型的细胞在流体流动的条件下根据与CD55阳性细胞的相互作用来感知它们的位置。

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