自体造血干细胞移植治疗难治性类风湿关节炎1例

　　作者：刘岐焕, 程范军*, 鱼 强, 陈赵玲, 郑 芳, 刘晓虹 作者单位：(郧阳医学院附属东风医院血液科,湖北 十堰 442008)

　　【关键词】 关节炎;类风湿;造血干细胞移植

　　类风湿关节炎( Rheumatoid Arthritis, RA)是一种常见的免疫介导的慢性、系统性、炎症性自身免疫性疾病。RA最初侵袭滑膜组织，逐渐发展至进行性关节破坏，功能减退，在发病十年后半数以上中至重度功能丧失。传统的药物治疗并不能使所有RA病情得到缓解，目前大量国内外文献报道干细胞移植成功治疗了难治性风湿性关节炎，2007年我科收治1例类风湿关节炎患者,为其进行了自体外周血造血干细胞移植,取得了较好的疗效,现报告如下。

　　1 临床资料

　　患者,女,55岁,以全身多关节肿痛伴间断低热30余年于2007年6月15日入院。曾于多家医院就诊，诊断为类风湿关节炎，通过药物治疗病情控制不佳，2005年7月行双膝、双肘关节滑膜切除术，术后病情一度缓解，但半年后关节肿痛再次加重，并逐渐出现关节畸形，活动严重受限等症状。后坚持服用MTX 10 mg/周联合来氟米特10 mg/d，强的松10 mg/d及非甾体抗炎药，仍间断低热，关节肿痛，遂入我院进行自体外周血造血干细胞移植。入院后检查:心、肺、腹未见明显异常，双手天鹅颈样畸形及尺侧偏斜，双腕、双肘关节强直，双膝关节肿胀，浮髌试验阳性，伸直受限，双髋关节压痛，活动受限，晨僵1 h以上，RF 58 KU/L，CRP 8.28 mg/L，ESR 52 mm/h，ENA、ANA抗体阴性，ANCA阴性，血象：WBC 6.5×109/L，Hb 100 g/L，BPC 329×109/L，骨密度减低。

　　2 治疗方案

　　动员方案采用环磷酰胺(CY) 2 g/m2,待白细胞降至1.0×109/L以下给予重组人粒细胞集落刺激因子(rhGCSF)5～10 μg/(kg·d)，白细胞回升至3.0×109/L以上时应用血细胞分离仪将造血干细胞分离采集，但白细胞于化疗后第11d降至2.3×109/L后即回升，遂将CY加量至 4g/m2行第二次动员，过程顺利，采集共获得CD34+细胞3.0×106/kg ,置于80℃冰箱冻存备用。预处理方案为CY 100 mg/(kg·d)，移植前6 d至前3 d;抗胸腺细胞球蛋白5 mg/(kg·d)，分别于干细胞回输前2 d至前1 d,干细胞回输后第1 d至第2 d静脉给药,同时予甲强龙200 mg/d于应用ATG当天静脉输入。将冻存的干细胞于37 ℃水浴箱中快速复温,30 min 内回输完毕。干细胞回输后第4 d WBC降为0，给予rhGCSF 200 μg/d直至干细胞回输后第9 d WBC升至2.2×109/L后停用。整个移植过程患者输注红细胞4 U，无严重出血。移植后停用所有免疫抑制剂。预处理时关节肿痛和晨僵减轻，干细胞回输后第3 d消失，可下床正常活动。移植结束复查RF、ESR、CRP 正常。移植后1个月及以后每3个月随访1次, 现已随访一年余,病情稳定无复发，双手X线片提示影像学病变未进展。

　　3 讨论

　　临床上部分RA患者对传统的治疗方法反应欠佳，经正规足疗程的治疗仍不能获得缓解或短期缓解后很容易复发，故将此类患者定义为难治性RA。该患者在30余年的病程中采用了滑膜切除、多种免疫抑制剂联合治疗，尤其是应用了目前公认效果好，起效快的MTX、来氟米特和糖皮质激素的三联治疗,病情仍未缓解，符合难治性RA标准。

　　造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)又称多能造血干细胞，具有自我更新和分化的能力，临床上根据这一特性应用干细胞移植技术来治疗各种疾病，包括系统性硬化病、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、RA等疾病均有成功案例报道[1]。尽管已经有报道异基因造血干细胞移植可根治自身免疫疾病，但由于其移植死亡率高，因而现在自身免疫疾病的造血干细胞移植多采用自体外周血干细胞移植。自体造血干细胞移植(AutoHSCT)诱导RA缓解的机制不明，目前认为主要有以下三方面:⑴ 应用大剂量免疫抑制剂清除患者体内的免疫病理细胞,最大限度地减灭体内异常反应的淋巴细胞，从而使疾病短期缓解; ⑵ 去除移植物中异常的淋巴细胞克隆，最大限度地减低T细胞激活所造成的异常免疫状态,减低复发的可能;⑶ HSCT后的免疫重建使疾病长期缓解[2]。重建一般发生在移植后半年，主要为细胞免疫的重建，在免疫重建的过程中患者的免疫调节可能到达新的平衡或产生免疫耐受，即对自身抗原决定簇产生耐受，从而导致无反应性和自身反应程度的下降，使RA得以控制甚至治愈。由于CY可有效清除免疫病理细胞，因此是干细胞移植中最常采用的免疫抑制剂。目前推荐CY的动员剂量为2～4 g/m2，在本次手术中第一次用CY 2 g/m2动员失败，进而采用了4 g/m2，动员成功。因此尽管存在个体差异，但为保证动员成功采用大剂量更为有效。目前推荐CY预处理的剂量为150200 mg/kg,而预处理时本患者采用了大剂量的CY(400 mg/kg)。有研究发现，大剂量的CY本身就可缓解RA病情[3]。尽管加大CY的剂量对患者远期的影响如何，尤其是肿瘤问题尚有待观察，但病人随访一年余仍无复发是否和大剂量的CY有关仍不清楚。

　　总之，对病情持续进展的难治性RA患者来说，HSCT是一种非常有潜力的、有前景的治疗手段。但如何在减少移植的风险的同时又能降低复发率也是HSCT治疗难治性RA亟待解决的问题。

　　【参考文献】

　　[1]郭 兵,邵增务.造血干细胞移植治疗类风湿关节炎的研究进展[J].中国骨肿瘤骨病,2007,6(6):378380.

　　[2] Auletta JJ,Lazarus HM.Immune restoration following hematopoietic stem cell transplantation:an evolving target[J].Bone Marrow Transplant,2005,35(9):835857

　　[3] Brodsky RA,Petri M,Smith BD,et al.Immunoablative highdose cyclophosphamide without stemcell rescue for refractory,Severe autoimmune disease[J].Ann Intern Med,1998,129(12):1 0311 035