重组人血小板生成素治疗白血病化疗后血小板减少的初步观察

作者：庞缨，蔡晓东，叶 絮，刘 凌，冯 莹    作者单位：广州医学院第二附属医院 血液内科，广州 510260        【摘要】  目的 评价国产重组人血小板生成素（rhTPO）对白血病患者化疗后血小板减少的临床疗效和安全性。 方法 化疗后血小板≤20×109/L的10例白血病患者接受方案和剂量相同的两周期化疗，第1个周期作对照；第2个周期化疗结束后24 h皮下注射rhTPO 15 000 u为用药组，连续用药最长14 d（血小板≥50×109/L停用）。监测血及尿常规、肝肾功能、凝血功能、骨髓象。结果 用药组血小板最低平均值及血小板恢复最高平均值均明显高于对照组（最低值分别为15×109/L、5×109/L；血小板恢复最高值分别为450×109/L和256×109/L，P<0.001)。血小板<50×109/L的持续天数用药组和对照组分别为12 d和16 d（P<0.05）。血小板恢复至≥100×109/L所需的天数用药组分别为16 d，明显短于对照组的22d（P<0.001）。血小板输注量用药组少于对照组，P<0.001。用药组和对照组相比，化疗后检测血常规、肝肾功能及凝血功能的变化无明显差异。个别患者出现发热、寒战、关节痛和头痛。用药后未见原始细胞增多者。结论 rhTPO可减少白血病化疗后血小板的降低程度和持续时间，减少血小板的输注，且毒副反应少。

       【关键词】  重组人血小板生成素； 白血病； 血小板减少

       To Evaluate the Efficacy and Safety of Recombinant Human Thrombopoietin on

       ChemotherapyInduced Thrombocytopenia in Leukemia.PANG Ying ,CAI Xiaodong ,YE Xu, LIU Ling ，FENG Ying

       （Department of Hematology, The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College ,Guangzhou 510260, China）.

       Abstract： Objective  To evaluate the efficacy and safety of recombinant human thrombopoietin(rhTPO) on chemotherapyinduced thrombocytopenia in leukemia.  Methods  In this clinical trial,10 leukemia patients with the platelet count≤20×109/L after chemotherapy were given two cycles of the same chemotherapy. The first cycle was nonrhTPOtreated cycle as control, in the second cycle rhTPO of the dosage of 15 000 μg  was administered subcutaneously 24 hours after the beginning of chemotherapy for at most 14 days. Laboratory tests including complete blood counts, urinalysis, serum chemistry, coagulant test, bone marrow test were made.  Results  In rhTPOtreated cycle, the platelet count was higher [the mean minimal platelet count was 15×109/L, significantly higher than that of the control cycle (5×109/L), the mean maximal platelet count was 456×109 /L, significantly higher than that of the control cycle (256×109/L,P<0.001)]. The duration of thrombocytopenia was shorter in the rhTPOtreated cycle than in the control cycle: days with platelet count <50×109/L, and days with platelet count recovered≥100×109/L were 12 days and 16 days respectively,all significantly shorter than those of the control cycle (16 days and 22 days respectively, P<0.001). The amount of needed platelet transfusion was 6 u in the rhTPO treated cycle, both significantly less than those in the control cycle (12 u,P<0 001). No effects of rhTPO on hemoglobin, white blood cells, hepatic function, kidney function,coagulant function and blast cells were found. Side effects such as fever, knee arthralgia, dizziness, headache and chill were mild and tolerable. Conclusion  Administration of rhTPO after chemotherapy significantly reduces the degree and duration of thrombocytopenia and the need for platelet transfusions.

       Key words：  Recombinant human thrombopiotin； Leukemia; Thrombocytopenia

       血小板生成素(thromobopoietin,TPO)是造血生长因子之一，通过与其特异性受体Mpl结合而产生生物学效应,即调节巨核细胞增殖、分化、成熟并分裂形成有功能的血小板［1,2］。国产rhTPO（特比奥，沈阳三生产品）是由中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达，经提纯而制成的全长糖基化rhTPO,与内源性血小板生成素具有相似的升血小板作用［3］。本文选取10例白血病患者化疗后应用国产rhTPO者，初步观察其对化疗后重度血小板减少的临床疗效和安全性。

       1  资料与方法

       1.1  对象  10急性白血病患者，其中完全缓解（CR）的白血病患者8例，第1个化疗周期，血小板计数最低值≤20×109/L，血小板计数恢复后的最高值不超过300×109/L，临床上需要继续接受相同化方案治疗；另2例（为急性非淋巴细胞白血病，ANLL）在第1化疗周期未获得CR，需要按标准方案改用其他蒽环类药物作第二次诱导化疗。男5例,女4例,中位年龄38岁(18 ～60岁)，平均体重52 kg±8 kg。急性淋巴细胞白血病3例， 急性非淋巴细胞白血病7例。

       1.2  方    法

       1.2.1  药品  沈阳三生制药股份有限公司生产的rhTPO注射液（特比澳），规格每支15 000 u/ml，水剂。

       1.2.2  给药方法  10例接受化疗的急性白血病患者，第1周期化疗后血小板计数最低值≤20×109/L作为自身对照组；第2个周期给予相同的化疗方案和剂量（未达CR的2例除外）,并于化疗后24 h开始皮下注射rhTPO 15 000 u，作为用药组，平均用药天数11 d±3 d。

       1.2.3  观察指标  症状、体征、 血和尿常规、谷丙转氨酶(ALT)、胆红素(Bil)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(aPTT)和纤维蛋白原(Fbg)及骨髓象。

       1.2.4  疗效评估  比较用药组与对照组化疗后血小板降低的最低值和恢复最高值，血小板<50×109/L持续天数，血小板恢复≥≥100×109/L的天数及血小板输注情况。

       2  结    果

       2.1  临床疗效评价

       2.1.1  血小板最低值和最高值比较  用药组和对照组化疗后血小板计数下降的平均最低值分别为15 (9～22)×109/L和5 (1～10)×109/L ；用药组化疗后血小板恢复的平均最高值450(186～640)×109/L显著高于对照组的256 (78～380)×109/L。P<0.001。

       2.1.2  血小板减少持续时间比较  血小板低于50×109/L的持续时间在用药组和对照组分别为12 d和16 d（P<0.05）；血小板≥100×109/L以上所需时间用药组分别为16 d，明显短于对照组的22 d（P<0.001）。

       2.1.3  血小板输注情况的比较  用药组血小板输注量（机采）6 u(0～10 u)均明显少于对照组的12 u(0～18 u)，两者比较差异有显著意义(P<0.001)。

       2.2  实验室检测指标

       2.2.1  血常规及肝肾功能监测  血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、尿常规、ALT、Bil、BUN、Cr、PT、aPTT、Fbg用药组和对照组比较，差异无显著意义(P<0.05)。表明rhTPO对Hb、WBC、尿常规、肝肾功能和凝血功能无影响。

       2.2.2  8例CR的患者注射rhTPO后1月、3月及半年复查骨髓，未见原始（白血病）细胞的增多；2例原未达到缓解的ANLL病例在第2次诱导化疗后达到CR。

       2.3  不良反应  10例患者3例发生不良反应，其中发热、寒战1例，膝关节痛1例，头痛1例，经对症处理症状均可缓解，不需停药。

       3  讨    论

       化疗后骨髓抑制、重度血小板减少是引起出血性白血病患者死亡主要原因之一。血小板输注可减少出血并发症，但重复输注可增加输血反应（包括输血相关的GVHD）及输入性感染的危险，长期可导致血小板的无效输注，并增加医疗费用。我们观察到国产rhTPO对白血病化疗后血小板计数低于20×109/L的患者，可减轻化疗诱导血小板的下降程度，用药组血小板计数下降的最低值比对照组平均高了10×109/L以上，血小板计数恢复最高值比对照组平均高194×109/L以上；在缩短血小板减少持续时间方面，血小板计数<50×109/L的持续天数平均缩短了4 d以上，血小板计数恢复至100×109/L以上所需时间均平均缩短约6 d，与国内学者报道相似[4，5]。因此，rhTPO对化疗引起的血小板减少具有较大的临床作用。同时实验室检查结果表明，rhTPO对化疗后Hb、WBC、肝肾功能和凝血功能无显著影响，使血小板输注的需求明显减少。有学者[6]曾提出因肿瘤（白血病）细胞表面可能存在TPO受体，注射rhTPO可能会刺激白血病细胞的增殖，导致肿瘤复发。本研究观察到8例CR的患者，用药后半年未见原始细胞的增多，考虑在标准剂量下使用该产品是安全的。至于未达到CR的病例，在联合化疗的基础上使用，可以缩短血小板减低的时间或减少降低的幅度，为达到CR提供有利的条件。10例患者仅3例发生不良反应，但症状轻微，未发现液体潴留、呼吸困难和心律失常等较严重的不良反应者，并未影响治疗，与国内学者报道相仿[2]。因此，从目前初步观察显示：rhTPO可减少白血病化疗后血小板的降低程度和持续时间，减少血小板的输注，且应用安全，毒副反应少。其疗效需更多的病例进一步证实。

       【参考文献】        [1] KUTER DJ,BEGLEY CG. Recombinant human thrombopoietin:Basic bioloth and evaluation of clinical studies［J］. Blood，2002 ，Nov15:100(10):34573469.

       [2] VADHANRAJ S,COHEN V ,BUESORAMOS.C Thrombopoietic growth factors and cytokines［J］.Curr hematol Rep，2005，4(2):137144.

       [3] 刘一，吕欣，董振香，等. 重组人血小板生成素的药理作用和临床评价［J］。中国新药杂志，2008，17（3）：254258.

       [4] 何静，吴秋玲，黎纬明，等. 重组人血小板生成素在急性髓细胞白血病诱导缓解期后的临床应用［J］。临床血液学杂志，2004，17（3）：143148.

       [5] 白春梅，邹晓阳，赵永强，等. 重组人血小板生成素治疗化疗诱导的重度血小板减少的临床研究［J］。中华医学杂志，2004，84（5）：397400.

       [6] CHARLES I. Thrombopoietin in the treatment of acute myeloidleukemia and in stemcell transplantation［J］. Semin Hematol，2000,37(Suppl 4)3540.