肝豆状核变性的早期诊断与早期临床康复
发表时间：2011-12-30 浏览次数：539次
作者：魏苗,胥方元 作者单位： 四川，泸州医学院附属医院康复医学科[魏 苗(硕士研究生)、胥方元]
【关键词】 肝豆状核变性;诊断;康复
肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)亦称Wilson病(Wilson disease，WD)，WD的发病率约为3/10 000，以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。为常染色体隐性遗传病，是由ATP7B基因突变导致机体铜代谢异常，即过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起的一系列临床表现的综合征[1]。WD常引起多个系统损害，且症状多样，临床上极易误诊，其预后与确诊早、晚关系非常密切。因此早期诊断、早期治疗可使临床前期患者不出现症状，临床期患者获得长期症状缓解，这样可使大多数患者的生活质量提高，寿命明显延长[2]。若不予以治疗，患者会因病情进行性发展而致残或致死[3]。
1 早期诊断
1.1 肝损害
出现肝损害症状的WD患者多在铜饱和释放期发病，此类病人开始易被误诊为肝炎或肝硬化，常在神经症状出现后才确诊。WD反复的肝损害一般程度较轻，主要表现为血浆转氨酶轻到中度升高、黄疸及血胆红素升高。严重肝损害的病人，可能伴有溶血，原因是坏死的肝细胞将铜释放人血所致。对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成人自身免疫性肝炎，要考虑WD可能[4]。
1.2 神经系统
约40%～50%的WD患者出现神经系统受累或者精神症状 [5]。WD的神经功能受损表现一般于20～30岁出现，少数可于儿童期出现，通常晚于肝脏受损出现。对神经功能受损为主的WD患者进行体格检查时可发现多伴有肝硬化，但通常无肝功能受损表现 [6]。需要强调指出的是，WD患者一般不出现感觉障碍、肌无力，反射异常和认知障碍(除了患者额叶受损之外)等神经系统表现 [7]。
1.3 眼部损害
角膜K—F环是本病最重要的体征，对早期诊断很重要。角膜K—F环是由于铜沉积于角膜后弹力层所致，多见于双眼，个别见于单眼K—F环呈绿褐色或金褐色，用裂隙灯检查可发现，明显者肉眼也可见。然而角膜K—F环并不是WD所特有，大量临床病例证实，以肝脏病变为主要表现的WD患者中仅有44%～62%出现角膜K—F环，而WD患儿通常不存在角膜K—F环[8]。
1.4 肾脏损害
肾脏损害机制系铜沉积在肾组织中所致，患者肾组织的铜含量较正常高10～20倍，其中近曲和远曲小管以及肾小囊壁层的上皮细胞均有铜粒沉着。临床上可出现血尿、蛋白尿、高钙磷尿、尿比重降低等多种表现。
1.5 骨关节症状
骨关节损害的临床表现无特异性，最常侵犯手、腕、膝关节，亦可见于肘、肩、髋关节、脊柱等，常见临床表现有关节疼痛、关节红肿、关节活动受限、膝关节内外翻、病理性骨折、脊柱生理弯曲等，常被误诊为风湿性关节炎、骨质疏松、生长痛等。
1.6 特殊人群的诊断
Roberts和Sehilsky在肝脏病杂志上发表了美国肝脏疾病研究学会(AASLD)制定的“肝豆状核变性” (Wilson’s disease，WD)最新诊疗指南推荐意见[7]：(1)对所有有自身免疫性肝炎表现的患儿均应该进行WD筛查。(2)对所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准皮质激素治疗不敏感的患者均应进行WD筛查。(3)对有非酒精性脂肪肝表现或肝脏病理检查发现有非酒精性脂肪肝改变的患者均应考虑WD可能。(4)对任何伴有Coombs阴性的血管内溶血、血清转氨酶轻至中度升高或血清AKP(IU/L)/血清总胆红素(mg/dL) 比值<2的急性肝功能衰竭患者均应高度怀疑WD。
2 早期临床康复
2.1 药物治疗
2.1.1 青霉胺
是第一个用于WD治疗的口服药物，是铜离子螯合剂，主要促进尿铜的排泄，在WD患者体内也可起到金属硫蛋白的作用。大量研究证实，青霉胺对WD疗效显著，但对合并神经系统受累的患者治疗初期使用后约10%～50%出现神经系统症状加重，且其中约半数症状加重的患者为不可逆损伤，故神经功能受损为主的患者早期不主张用青霉胺[7]。
2.1.2 曲恩汀
是一种金属络合剂，与青霉胺的络合铜能力相仿。特别适用于以神经功能受损为主以及不能耐受青霉胺不良反应的患者 [9]。曲恩汀不良反应很少，主要是会引起全血细胞减少。
2.1.3 锌制剂
锌剂主要是通过干扰铜在胃肠道的吸收并诱导肠上皮细胞以及肝细胞金属硫蛋白形成而发挥治疗作用，起效相对较慢。胃肠刺激症状是锌剂的主要不良反应，主要用于WD的维持期治疗或无症状的初治患者[1]。Taly [10]等研究显示锌剂的耐受性明显优于青霉胺。
2.1.4 抗氧化剂
主要是指维生素E，可能会对WD治疗有辅助作用。
2.1.5 四硫铜酸铵(TM)
TM是一种非常强大的去铜药物。其通过以下2种机制排铜。(1)抑制胃肠道铜离子的吸收;(2)结合血清铜。
2.1.6 其他药物治疗[3 ]
(1)保护肝、脑治疗：肝豆状核变性者无论是否存在肝功能损害，均需采取保护肝脏的治疗。(2)锥体外系症状的治疗：有震颤、肌强直者以选用苯海索(安坦)为宜，亦可应用美多巴、金刚烷胺等。(3)中西医结合治疗。
2.2 有针对性的康复训练
许多WD患者经过各种药物治疗后症状缓解，病情稳定。但常因肢体运动障碍或步态异常、语言障碍或情绪障碍等而不愿活动或与人交往，终日在家呆坐或看电视，这对患者的康复十分不利。实践证明，经过康复锻炼已有不少患者成为各种专业人才[2]。
2.2.1 肌张力障碍
康复运动治疗中的本体感觉促进技术(PNF)能改善伸肌和屈肌的张力，通过主动运动抑制不自主运动，促进意向运动，对改善肌强直、协调及预防肌肉萎缩无力以及关节畸形等都有一定的益处，能很好改善日常活动能力。
2.2.2 吞咽功能障碍
可以采用针刺、经皮神经电刺激、吞咽功能训练等，应用洼田饮水试验及标准化床边吞咽功能检查表(SSA)进行疗效评价。
2.2.3 震颤的患者
康复训练方法：(1)松弛训练：卧床和站立时可做柔软的、有节奏的来回摆动，使肌肉松弛，开始小范围运动，逐渐进行到全身范围;(2)关节运动训练：在松弛的基础上，做全范围关节运动，以不损伤关节为原则，避免过度牵拉及疼痛;(3)移动训练：肢体的准确，意识能控制的移动，如一边听术后音乐，一边打拍子;(4)平衡训练：坐位和站立位缓慢移动训练可加强患者肢体的稳定性，康复治疗师可协助改进姿势及安全，慢慢增加活动的复杂性;(5)日常生活能力训练：与上肢功能训练相对应，如训练患者穿脱衣服、进食、系鞋带等。
2.2.4 言语障碍
临床医生应创造机会，多与患者沟通，鼓励患者说出自己的感受和对事情的看法，切忌挫伤患者的积极性。
2.3 饮食调理
(1) 减少铜的摄入，防止铜盐蓄积。每日食物中的含铜量应≤1.5 mg，且不使用铜制的炊具和餐具。(2)补充锌、铁、钙等微量元素。(3)宜食富含巯基饮食。 (4)长期食用低铜高蛋白的食物。 (5)合并其他症状者的饮食。肝功能严重损害者限制蛋白质的摄入，防止诱发肝性脑病;伴有腹水者则需限制钠的摄入<2.0g/d。限制水的摄入<1000ml/d。
2.4 心理支持
患者和家属往往缺乏对本疾病的知识，自然对事实难以接受，同时患者病情通常发展比较缓慢，可延续数年至数十年，需要终身治疗，因长期治疗造成的经济负担会给患者及家属带来沉重的心理压力。除了给予患者物质支持外，更需要重视社会关注与精神支持，提高其对社会支持的利用度。
2.5 其他
出院指导应注意以下几点：(1)由于本病需终身服药，指导家属督促患者按时、按量服药，在医生指导下做好药物调整，不能擅自减量、停药。同时说明服药的注意事项，药物的不良反应等。(2)向患者及家属说明饮食治疗的重要性和必要性。(3)定期来医院复查，复查时间：1～2个月，复查内容：血、尿常规及肝、肾功能、血清铜、铜蓝蛋白含量、24小时尿铜等。
3 小 结
在WD患者的临床表现中常可见到有不同程度的功能障碍，如运动功能、吞咽功能、言语功能、精神心理及智能等方面的障碍，其中运动障碍最为多见，临床上在低铜饮食、药物驱铜的基础上，一方面配合早期、科学及合理的康复治疗[11]，可促进患者各项功能恢复，大大减少并发症，增强对生活的信心，促进疾病全面恢复，从而提高患者的生活质量。另一方面由于临床医生对本病的认识不足，警惕性不高，有时甚至造成长期误诊，所以提高医生对本病的认识，早期诊断和早期治疗[12]可避免严重的不可逆性组织器官损害，能显著提高患者生活质量，使患者回归家庭，回归社会。
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