盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤防治中的应用前景

作者：俞辰斌 【关键词】  肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；盐酸戊乙奎醚；乙酰胆碱

　　摘要：  目前对于急性肺损伤(acute lung injury,ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory dysfunction syndrome,ARDS)的药物治疗策略等方面的研究虽然有了一些进展，但还没有哪种药物能对ALI/ARDS的治疗有根本的改变。抗胆碱药物对急性肺损伤的病情有一定的缓解作用，本文拟根据近些年来抗胆碱药在ALI/ARDS方面的作用，探讨盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤预防或治疗中的应用前景。

　　关键词：肺损伤；急性呼吸窘迫综合征；盐酸戊乙奎醚；乙酰胆碱

　　Potentiality in treatment of acute lung injury with penehyclidine hydrochloride

　　YU  Chenbin,SUN  Haichen

　　(Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command,School of Medicine,Nanjing University,Nanjing  210002,China)　　Abstract：  Although there are many new approaches to treatments for acute lung injury(ALI) or acute respiratory dysfunction syndrome(ARDS) with all kinds of drugs,we have not seen some drug which has a definite effects to healing ALI/ARDS well.Anticholine drugs may have some benefit on treating ALI/ARDS.In this paper,we look up recent progress of anticholinergic therapies and wish indicate that penehyclidine hydrochloride may be a new therapeutic option for ALI/ARDS than other anticholinergic agents which have no relative selectivity for muscarinic receptor subtypes.

　　Key words:lung injury；ARDS；penehyclidine hydrochloride；acetylcholine    　　各种各样的肺内和（或）肺外因素可以导致大量的炎症细胞、细菌毒素以及毒素刺激细胞产生的细胞产物聚集在肺血管内，引起炎症反应，导致一种以炎症和血管通透性增加为主的综合征――急性肺损伤（acute lung injury,ALI），而急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ALI的严重情况［1］。体内广泛分布的神经性乙酰胆碱系统和非神经性乙酰胆碱系统(nonneuronal acetylcholine system,NNAs)发挥不同的作用，具有重要生物学、生理学、病理学以及药理学意义。运用针对胆碱能系统的药物作为ALI/ARDS药物治疗的辅助手段之一，已有了一些可喜的进展。但以往临床应用的受体激动剂或拮抗剂，都有不同程度的不良反应，这可能与各组织器官的特点及其具有的胆碱能受体亚型的不同有很大的关系。盐酸戊乙奎醚是一种新型抗胆碱能药物,具有M受体选择性，即对M胆碱能受体亚型具有选择性，对M1、M3受体选择性强，对M2受体选择性较弱。本文就近些年来抗胆碱药在ALI/ARDS 治疗方面的研究进展综述如下，并探讨盐酸戊乙奎醚在急性肺损伤预防或治疗中的应用前景。

　　1  ALI/ARDS对气道M胆碱能受体的影响

　　ALI/ARDS其病理生理改变为肺内分流增加，肺泡萎陷，肺顺应性降低和顽固性低氧血症等。毒蕈碱样胆碱能受体(M受体)各亚型在体内的分布有一定特异性,可有多种亚型并存,功能上以某一种亚型为主，其他亚型起一定辅助作用。此外同一受体在不同的部位亦表现出不同的作用，而且随着机体功能的改变,各种组织细胞上的M受体及其亚型的密度和比例可发生相应的变化。ALI/ARDS时，由于中枢神经系统、神经反射及体液的化学变化等的影响，胆碱能受体密度上调，同时造成血管平滑肌和气道平滑肌张力增高，可迅速增加气道阻力和气道反应性。 在呼吸系统，目前研究比较充分的是M1 、M2 、M3胆碱能受体。研究发现阻断M1胆碱受体导致气道松弛效果的强度较弱，原因在于气道M1胆碱受体可以易化N胆碱受体，而促进神经节的传递，因而阻断M1胆碱受体而产生的气道松弛效果，可能主要是通过抑制副交感神经节的神经传递来达到［2］。气道的炎症反应会导致M2受体下调［3］，导致胆碱能神经反射性气道收缩反应明显加强。目前临床上治疗药物大多为非选择性M受体拮抗剂，其副作用较多，而且由于药物同时阻滞了突触前膜M2受体，从而降低了阻滞突触后膜M受体的有益作用，易引起矛盾性支气管收缩。M3胆碱能受体激动时，可造成气道平滑肌收缩，气道口径缩小；促进黏液分泌；血管扩张等［4］。Nagase等［5］发现M胆碱能通路在血小板活化因子（platelet activating factor，PAF)相关的气道高反应中扮演着关键性的角色，而阿托品能降低气道的高反应性。但经典的M受休拮抗剂不能区分胆碱能M受体亚型，因而临床应用由于其副作用而受到限制。目前，阿托品、东莨若碱等非选择性拮抗剂广泛用于麻醉术前准备，阻滞呼吸道分泌和平滑肌收缩。噻托溴铵，一种选择性抗胆碱药，已被证明对因炎症受损的气道平滑肌细胞的重塑具有保护作用，能够改善气道的高反应性，提高肺顺应性［6］。盐酸戊乙奎醚的受体选择性作用类似于噻托溴铵，我们预想治疗ALI/ARDS时，是否可以降低胆碱能神经的张力，又避免了胆碱能神经反射的加强，从而使气道静态张力降低，松弛气道平滑肌，减少黏液分泌及血管渗出，改善肺通气功能。

　　2  对非神经性乙酰胆碱系统的影响

　　非神经性乙酰胆碱系统(nonneuronal acetylcholine system,NNAs) 广泛分布于上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞、循环血细胞，以及间质细胞和肌肉细胞等［7］，NNAs有其自身特点。NNAs 在人呼吸道广泛表达，上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞或多或少地存在烟碱样和毒蕈碱样受体。NNAs以自分泌或旁分泌方式,通过相应的受体参与细胞基本功能的调节,如基因表达、增生、分化、细胞骨架的组成、细胞间接触、细胞运动、迁移、液体的分泌与重吸收以及细胞的营养等功能,也参与对免疫机能的调控，如细胞因子的释放，免疫细胞的增生和激活等。有研究提示乙酰胆碱可以刺激巨噬细胞释放中性粒、嗜酸粒细胞和单核细胞趋化活性物质［8］。初步的研究表明黏膜炎症和乙酰胆碱水平增高造成的细胞损害和器官功能紊乱有关。乙酰胆碱也参与调节肺泡表面免疫功能,如对内外表皮的屏障功能发挥调节的作用［8］。屏障的破坏引起感染和外界毒物的入侵,同时激活局部防御和整个免疫系统。需要重视的是淋巴细胞也存在一个独立的非神经性乙酰胆碱系统，淋巴细胞Ach释放后作用于自身的M、N受体发挥免疫调节作用。免疫刺激后的淋巴细胞可增强胆碱能系统的表达；激活后的乙酰胆碱受体参与淋巴细胞的免疫调节［10］。如果能合理调控失控的免疫炎症反应，将为提高ALI/ARDS的治愈提供新的切入点。此外，NNAs对液体分泌和重吸收也有重要的影响。一些研究表明,在羊支气管上皮细胞和猪、兔的大小肠上皮细胞上，应用Ach能促进钠离子和大分子的分泌，临床也已应用胆碱能受体拮抗剂来抑制腺体分泌。传统胆碱受体阻断药阿托品、东莨菪碱的作用是多方面的,当利用其某一方面作用时,其它作用便成为副作用。使用这些药物的最初靶标可能是神经系统,但由于NNAs在人体的广泛分布,而且各种器官组织对这些药物敏感性不一,治疗的过程中可能会偏离我们的初衷，而给病人带来不可预知的后果。或许M受体选择性药物盐酸戊乙奎醚会在治疗气道炎症性疾病方面带来一些经验，为NNAs为靶标的治疗策略打下基础。

3  对微循环的影响器

　　官功能障碍会使微循环受损，引起微循环血管收缩、微循环血栓等，最终导致微循环停滞［11］。ALI/ARDS时肺内微循环障碍可表现为肺血管舒缩功能异常、肺循环高凝状态、肺血流缓慢淤滞、肺内微血栓形成等，最终可导致弥散性细胞损伤或微循环损伤。抗胆碱药通过对神经、体液以及自身调节系统的影响，而对微循环表现出多方面的药理作用。抗胆碱药能够解除血管平滑肌痉挛，调节微血管舒缩，开放闭锁的微循环前后通路，使阻隔、淤积在微循环的血液进入循环，重新恢复灌流。血管舒张可能涉及两种机制，抗胆碱药可能担负着不同的作用，但其中之一起主导作用［12］。临床观察发现，在补充血容量的基础上应用较大剂量的盐酸戊乙奎醚，能解除小血管痉挛、扩张血管、降低外周阻力及改善微循环，并且与阿托品相比没有增加心率的副作用［13］。Nishida等［14］观察到胆碱能阻滞剂消除了血细胞延滞时间，而刺激迷走神经却相反。这可能涉及到抗胆碱能药能够增强红细胞变形性，降低全血黏度、血浆黏度、血细胞比容，抑制红细胞和血小板聚集及白细胞附壁等作用。抗胆碱药还能减少微血管通透性和渗漏，增强微血管自律运动。抗胆碱药能减轻对微血管内皮细胞骨架的影响［15］，调控胞浆内Ca2+的有效浓度［16］等，而抑制肺微血管的通透性增加。微循环停滞是机体对细菌、细菌产物或介质信号遏制作用的失败而产生一种非特异性的反应。对于抗胆碱药在该领域的应用，早在20世纪60年代，国内祝寿河等把爆发性流脑并发急性肺损伤(休克肺)定义为急性肺微循环障碍，并采用山莨菪碱治疗而显著降低病死率，同期床边动态观察甲襞微循环也可见到微循环明显改善。新型选择性抗胆碱能药物如盐酸戊乙奎醚，避免了非选择性药物带来的不利影响以及药物作用靶点不明而造成的困惑，为研究和扩展抗胆碱药在对微循环的影响方面提供了更好的研究武器。

　　4  对炎症反应的影响

　　目前人们已经认识到ALI/ARDS是机体的一种全身性、过渡性和自我破坏性的反应在肺部的表现。这种反应涉及到链式反应系统（如补体系统、凝血系统、激肽系统、纤溶系统）及细胞（如内皮细胞、白细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞）的激活和炎症介质（如氧自由基、组胺、细胞因子等）的释放过程，这些过程通过上调和下调机制相互联系、相互影响。抗胆碱药能够通过抗M胆碱作用来抑制胆碱能的促炎效应的发生，如抑制5羟色胺从上皮细胞的释放和中性粒细胞趋化因子从肺泡巨噬细胞的释放等［17］。急性炎症反应的主要效应细胞是白细胞，而补体系统和一些细胞因子（TNFα、白三烯等）是多形核白细胞（PMN）的强烈趋化剂和刺激原。有研究发现山莨菪碱能抑制PMN在肺内积聚，减轻氧自由基造成的肺损伤。现已清楚，所有炎症通路的细胞内决定步骤可能都在于少数几种核因子的激活。细胞核转录因子NFκB (nuclear transcription factorκB,NFκB)是一类关键性的核转录因子，它与免疫细胞的活化、T和B淋巴细胞的发育、应激性反应、细胞凋亡等多种细胞活动有关。尹文等［18］在创伤性ALI家兔模型上证明山莨菪碱能明显抑制肺泡巨噬细胞中NFκB的活化，降低支气管肺泡灌洗液中TNFα和IL6的含量。在内毒素休克动物预先给予山莨菪碱明显减少组胺释放,减弱组胺的降压作用。抗胆碱药还能抑制血栓素的合成,影响前列环素的产生。此外，人们发现体内存在炎症的神经源性调控反射回路，监测并反馈性调节先天性免疫功能或炎症反应，对调控炎症反应起重要作用。Yoon等［19］在研究蜂毒的抗炎作用时，发现其抗炎作用是通过中枢M2受体介导的。这给我们使用非选择性抗胆碱药带来了很大的困惑。炎症的发生与发展是一个复杂的过程，受神经、内分泌和免疫系统共同形成的一个复杂广泛的调节网络影响和调节。随着对这一网络的认识，尤其对迷走神经及乙酰胆碱与炎性细胞、介质的深入研究，人们可能为过度炎症反应以及MODS的治疗提供了新的思路。选择性抗胆碱能药物的出现，如对M2受体选择性较弱的盐酸戊乙奎醚，可能为我们的研究提供新的手段，或许还能为目前仍缺乏有效治疗手段的一些炎症损害性疾病的防治增添一条新的途径。

　　5  对免疫功能的影响

　　乙酰胆碱及其受体或多或少地存在于免疫系统的各种效应细胞和组织上，如淋巴细胞(CD4>CD8>Bcells)、巨噬细胞、肥大细胞、单核细胞、胸腺、脾脏［20，21］。ARDS死亡患者中促炎因子和抗炎因子都持续保持高水平，它们之间的相互对抗，可能导致免疫功能的障碍，出现免疫抑制的情况。应用M、N受体激动剂处理后引起的效应细胞功能变化和生化反应，可能和效应细胞合成释放Ach，以自分泌或旁分泌方式通过M、N受体调节免疫功能有关。在人的单核淋巴细胞（MNLs）、T细胞和几种淋巴细胞系已经检测到几种mAChRs亚型的mRNA，而且用免疫组化证明M3为最丰富的亚型，接着是M5、M4、M2 。早期研究［22］发现植物凝集素（phytohaemagglutinin，PHA)可增加脾脏细胞和淋巴细胞的丝分裂素反应，导致乙酰胆碱显著增高，而影响到Ｔ细胞的分化。这可能涉及到乙酰胆碱对这些细胞的激活和克隆扩增有关。PHA处理T细胞后可以明显上调M5 mAChR mRNA，并且这种效应能被MAPK激酶抑制剂抑制［23］。Ach能够抑制脂多糖刺激巨噬细胞释放TNFα、IL1、IL6，但没有影响到IL10，Ach能够调节免疫细胞释放细胞因子［24］。Ach处理人支气管上皮细胞可释放粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子，此因子作为营养因子增加嗜酸性粒细胞和淋巴细胞迁移到黏膜。另外，Middlebrook等［25］观察到用烟碱处理幼龄小鼠胸腺后，未成熟T细胞数目增加而成熟T细胞减少,这意味着nAChRs参与了胸腺细胞的发育调控。抗胆碱药可能有一定拮抗和抑制体液免疫的损害,促进多克隆淋巴细胞增殖,抑制局部免疫复合物及补体活化成分诱发的炎症,增强巨噬细胞吞噬能力的作用。但由于阿托品一类的药物缺乏受体选择性，带来很多不利的负面效应，而限制了这类药物的应用［26］。盐酸戊乙奎醚的出现，可能会给我们在这一领域的研究和应用打开新的局面。就目前看来，胆碱能系统在机体能分布广泛，涉及到对各个系统的影响。我们一方面可以利用盐酸戊乙奎醚受体选择性优势，不断地探索胆碱能系统对不同组织、器官、系统中发生的各种连锁、拮抗或协同以及一些看似多余的机制的调节作用，另一方面也应认识到，临床应用的受体激动剂或拮抗剂研究仍处于探索阶段，需要解决的问题依旧很多。机体对盐酸戊乙奎醚的反应，其应用的时机、方式、持续时间、并发症、预后、副作用的防治等需要进一步的深入研究，在临床上的实际应用效果还需通过大样本、多中心的临床实验来判断。

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