脑钠肽在心血管疾病中的应用

　　作者：周志兰,韩风波　　作者单位：天津市北辰医院心内科

　　【关键词】 脑钠肽,心力衰竭,心血管疾病

　　自de Bold等[1]于1981年在鼠的心肌细胞提取物中发现A型钠尿肽(ANP)后，1988年Sudoh首次报道了脑型利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP),1990年首次报道了的C型利钠肽(C type natriuretic peptide，CNP)。Maisel等[2]报道从绿色树眼镜蛇毒液中分离树眼镜蛇属利钠肽(dendroaspis natriuretic peptide，DNP)。目前利钠肽家族(NPS)已被证实为调节血压平衡的重要内源性激素，它作为一个神经体液调节系统，因其可延缓心力衰竭的发生发展，异于肾素血管紧张素醛固酮系统(RASS)和交感神经系统(SNS)等体内其他神经体液调节系统。现今这些肽类激素已广泛应用于心血管疾病的诊断与治疗中。其中BNP由于其生物学特性及重要临床应用价值，近年受到特殊关注，成为心血管领域研究热点。本文主要就BNP在心血管疾病诊断及治疗中的应用做一综述。

　　1 BNP的生物学特性

　　BNP是由心室分泌的一种含有32个氨基酸的多肽，随室壁张力的增加而分泌增多。BNP与钠尿肽家族的其他成员有一个共同的结构特征：由17个氨基酸通过两个胱氨酸残基之间的二硫键连接构成环状结构。此结构在不同钠尿肽之间具有高度同源性，对受体识别和生物学功能必不可少。 BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织，其中心脏含量最高，心脏内的BNP主要贮存于右心房，含量为左心房的3倍多，心房浓度约为心室的100倍。但心房分泌的BNP的能力与含量并不相当。动物实验中去除心房的小鼠心脏分泌的BNP仍可保留正常分泌量的60%，表明BNP主要由心室分泌[3，4]。

　　钠尿肽通过受体起作用，目前已发现三种钠尿肽受体，即A、B、C 3型受体，均为膜受体，广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统。A受体主要分布在大血管中，B受体主要分布在脑组织中，C受体则主要分布在肾脏及血管。A、B两型受体均为蛋白激酶与细胞内鸟苷酸环化酶构成的颗粒鸟苷酸环化酶，钠尿肽与A、B受体结合后激活鸟苷酸环化酶，产生cGMP而发挥生物活性作用。C受体发挥清除钠尿肽的作用，BNP的清除机制包括与C受体结合清除及中性肽链内切酶对BNP的降解。

　　BNP通过与其受体结合，介导一系列生理学效应：(1)心血管作用。外周和中枢神经系统的BNP具有拮抗RASS和SNS的作用，可抑制儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、醛固酮和内皮素1等缩血管物质的合成;它可调节血管张力，降低血压，特别是在高容量负荷状态下;降低迷走神经传出冲动阈值从而抑制反射性心动过速和血管收缩，并能增加冠状动脉血流;增加心脏指数，降低心室舒张末期压力;且有抑制血管平滑肌细胞、系膜细胞、纤维母细胞增生，改善左室重塑的作用。(2)肾脏作用 BNP具有强大的利钠、利尿作用。其可能机制为：扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球毛细血管内压，从而增加肾小球滤过率;减少集合管钠的重吸收和转运，增加钠的排泌;且抑制肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮的分泌。(3)中枢神经作用 BNP不能通过血一脑脊液屏障，但能到达无血一脑脊液屏障保护的中枢神经系统而发挥作用。BNP的中枢作用是其对外周作用的补充，它可降低脑干交感神经兴奋性，减少下丘脑血管加压素和促肾上腺皮质激素的分泌，还可抑制中枢性摄盐欲。

　　BNP的生物半衰期约为20 min，它的清除主要有两种途径：一种是NPRC介导的胞吞和溶酶体降解;另一种也是最主要的清除途径即被含锌的中性内肽酶打开钠尿肽的环状结构而降解。

　　2 影响血BNP浓度的因素和疾病

　　BNP浓度变化受到性别、年龄、心率等很多因素的影响。活动可以导致血BNP浓度上升，而且在一天中血液浓度也会有波动。如具备下述特征之一，均可引起血浆BNP浓度升高：血容量增加;BNP分泌增加或清除下降;药物是影响血浆BNP浓度的重要因素，中性内肽酶抑制剂和血管肽酶抑制剂可减少血浆BNP的清除，从而增加循环中BNP水平，而B受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂可降低BNP浓度[5]。

　　BNP的分泌与心室的容量负荷和压力负荷密切相关，当心室负荷与室壁张力增高时，BNP分泌就会增加。在一些心脏疾病中，如左心室功能不全时，心室成为BNP的重要来源，导致血BNP水平显著增高。 BNP浓度与纽约心脏协会心功能分级有关。心功能越差，BNP浓度越高;每级心功能之间BNP浓度几乎相差1倍。Jortani等[6]报道：心力衰竭Ⅰ级平均BNP水平为(152±16)ng/L;Ⅱ级为(333±25)ng/L。;Ⅲ级为(590±31)ng/L;Ⅳ级为(960±34)ng/L。任何一个级别标准中，女性稍高于男性。

　　3 BNP在心力衰竭中的应用

　　3.1 BNP诊断症状性心力衰竭(HF)

　　HF时，心脏容量负荷或压力负荷增加，心肌受到牵张或室壁压力增大，使血中BNP浓度增高，故可协助诊断HF。研究结果表明，心力衰竭患者的BNP水平明显高于肺源性疾病患者，对于急性呼吸困难患者，若BNP<100 ng/L，可基本除外心力衰竭所致，若BNP>500 ng/L，则基本可确诊是由心力衰竭引起;介于两者间的患者，则可根据临床判断和其他辅助性检查来确诊[7]。因此，在紧急情况下鉴别是由CHF还是由原发性肺部疾病引起的呼吸困难时，血浆BNP水平检测具有快速、高灵敏度和高特异性的特点，有助于鉴别心源性和肺源性急性呼吸困难。

　　3.2 BNP诊断无症状性左室功能障碍

　　临床上，无症状性左室功能障碍(preclinic systolic dysfunction，PSD)的发病率等于甚至超过症状性心力衰竭，无症状心力衰竭患者心力衰竭一旦急性发作，病情会迅速恶化甚至死亡。所以早期发现无症状心力衰竭，在无症状阶段进行有效的治疗，已成为延长生命和减少病死率及住院率的关键。BNP是很好的心力衰竭标志物，对那些可疑心力衰竭但症状、体征不明显的患者应测定血浆BNP以便明确诊断。黄彦生等[8] 选择无症状及有症状性心力衰竭患者32例，将心功能正常的20例健康人作为对照组，采用放射免疫法测定3组血浆BNP和NANP水平。结果以BNP>75.00 ng/L，同时NANP>923.00 ng/L作为诊断无症状性心力衰竭的指标较为合适。许多研究也得到相似的结果，这就使BNP成人群中无症状心力衰竭筛查的简易方法。

　　3.3 BNP诊断舒张性心力衰竭

　　HF包括收缩功能不全(SHF)和舒张功能不全(DHF)，其中DHF占HF的40%～50%，由于缺乏心脏肥大和特异性的DHF的超声诊断标准，其诊断难度大于收缩功能不全，故临床误诊率、漏诊率较高。Lubien等[9]研究显示，血浆BNP浓度在62 ng/L时，其诊断舒张期心功能不全的敏感性为85%、特异性为83%、准确性为84%。BNP浓度测定对于舒张性心力衰竭的诊断确有一定的应用价值。但是，由于它对收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭两者无鉴别意义，只有在排除了收缩性心力衰竭的基础上BNP浓度的升高对舒张性心力衰竭才有一定的诊断价值，因此将血浆BNP度测定与超声心动图等传统手段配合使用，可大大提高舒张期心功能不全的临床诊断率。

　　3.4 BNP与心力衰竭的危险分层及预后判断

　　由于血浆BNP水平与左室舒张末期压力呈正相关，而后者是导致心力衰竭症状如呼吸困难、水肿等的主要病理生理变化，因此BNP水平与纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级密切相关， BNP升高对于心力衰竭的预测及危险分层是一个很有价值的标记物[10]。BNP水平越高预后越差。 HF患者50%死于心律失常而非泵功能恶化，目前安装植入性心内除颤器(ICD)是最有效的预防HF患者猝死的方法，为使这一昂贵的装置得到最合理的利用，应对HF患者进行猝死危险评估。研究表明HF患者的血浆BNP水平受泵功能障碍及电生理不稳定的双重影响。Berger等[11]对452例射血分数<35%的患者随访3年，发现BNP水平是猝死的独立预报因子。血浆BNP水平升高为心脏性死亡或再次入院的独立危险因素，BNP每升高10 pg/ml，心脏病死亡危险将增加4%。因此采用BNP检测对HF患者进行危险度分层，将治疗和随访的重点放在高病死率和再入院率患者身上，并可作为植入ICD的辅助参考指标。

　　3.5 BNP与心力衰竭的治疗

　　心力衰竭发生发展的主要原因是神经内分泌系统如肾素血管紧张素、醛固酮、交感神经系统及内皮素等缩血管抗利钠系统的激活。利钠系统的激活(如BNP)是机体的良性代偿以对抗前者。但在心力衰竭状态下，血BNP浓度异常升高，却不能充分发挥生理作用而不能使机体代偿逐渐趋于平衡。其原因是心力衰竭时，机体利钠系统受体下调(NPRA，NPRB)及其清除受体(NPRC)上调，从而使机体存在严重的利钠肽抵抗致其效应严重减弱[12]。因给予外源性BNP或通过抑制中性内肽酶的降解而增加内源性BNP浓度成为成功治疗心力衰竭的有效方法。基因重组人BNP即是在此基础上首先在美国研制成功。美国食品与药物管理局批准了该国SCIOS公司生产的基因重组人BNP上市(商品名：奈西立肽)，成为新一代静脉注射用治疗失代偿性心力衰竭的药物。基因重组人BNP具有扩张动静脉血管、利尿、利钠、拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统和内皮素活性、抑制交感神经系统等多种作用，符合心力衰竭治疗学的现代概念。在失代偿性心力衰竭住院患者中，基因重组人BNP能改善患者的症状，并能很好地为患者所耐受，比硝酸甘油、多巴酚丁胺、米力农等有更好的疗效，具有持续而稳定改善血流动力学和临床状况的效应，不良反应少，低血压的发生率低[13-15]。

　　4 BNP在其他心血管疾病中的应用

　　4.1 BNP与急性冠脉综合征(ACS)

　　ACS是常见急症。早期、快速、准确的诊断以及预后评估对于指导临床医生采取合理的治疗措施有重要意义。研究表明，在急性心肌梗死(AMI)后1 h血浆BNP水平升至正常时的60倍。AMl后血浆BNP浓度曲线呈单相和双相两种模式，单相曲线在AMI发生后16 h左右达到峰值;双相曲线则在第4～7天出现第二个高峰。小面积AMI患者BNP多呈单相曲线;前壁AMI、伴HF症状、低射血分数的患者BNP多明显升高并呈双相曲线;AMI后1～7 d BNP持续升高提示有发生心衰和死亡的危险性。

　　de Lemos等[16]在BNP水平与ACS预后的临床研究中，对2 525名ACS患者进行平均达40 h的血浆BNP监测，结果显示BNP水平与死亡、HF、30 d和10个月后发生心肌梗死相关，BNP水平>80 pg/ml的ACS患者，死亡、新发或再发心肌梗死、发生HF或原有HF恶化的发生率明显高于BNP水平<80 pg/ml的ACS患者。因此认为急性冠脉综合征时血浆BNP水平升高的预测价值直接来自坏死的心肌，可以作为缺血范围和严重程度以及左心室功能受损的指标，进行危险分层并指导进一步治疗。

　　4.2 BNP与高血压及高血压左心室肥厚

　　原发性高血压血浆中BNP水平显著增高，原发性高血压伴左室肥厚患者血浆BNP浓度明显升高[17,18]。Conen等[19]研究了320例连续就诊的门诊高血压患者(除外明显的心力衰竭，严重肾功能不全及其它严重伴随病)，经静脉取血测试血浆BNP浓度。当BNP浓度>35 ng/L时其诊断左心室肥厚的敏感性为73%，特异性为72%。在123例超声心动图左心室肥厚患者中仅有一例患者的BNP值小于该值，具有99%的高预测价值。血浆BNP水平的变化可作为识别原发性高血压患者发生左室肥厚的一种指标，并对早期发现及治疗左室舒张功能不全、减少心血管事件及改善患者的预后，都有积极的临床意义。

　　4.3 BNP与心房颤动

　　Tsuchida等[20] 研究35例阵发性AF(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)患者的68次AF事件和91例慢性AF患者，BNP水平在PAF期间明显高于窦性心律期间。PAF期间BNP水平上升到与慢性AF相同的水平。而且在AF转为窦性心律时回降到先前水平。 Vinch等[21] 研究显示，BNP水平在电复律后40 min较复律前显著下降，41例成功转为窦性心律患者中有33例下降，而电复律不成功的患者平均BNP水平无明显变化。BNP水平与AF的发生发展相关，对AF的预测、相关治疗及预后方面有一定的应用价值。

　　综上所述，BNP对于心力衰竭的诊断、鉴别诊断、预后判断、指导治疗、识别有无左室功能不全及急性冠脉综合症的风险评估方面均有重要价值。2004年BNP专家小组就此已达成专家预测：不久的将来，人们可以象应用血糖监测糖尿病患者一样，在心力衰竭患者中应用脑钠素来监测心功能，但还需认识到BNP不是特异的诊断指标，不可能取代超声诊断，临床工作者还需结合病史、体征和辅助检查来综合判断。BNP作为一种心脏神经激素调节因子，其有益的生物学效应业已应用于临床治疗失代偿期的HF患者，多项临床试验已证实其有效性与安全性，正在开展的大规模长期临床研究将评价nesiritide治疗对HF病人长期预后的影响。

　　【参考文献】

　　1 de Bold AJ，Borenstein HB，Verss AT，et al.A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats.Life Sci，1981，28：8994.

　　2 Maisel AS，Mc Cord J，Nowak RM，et al.Bedside Btype natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction.Results from the Breathing Not Properly Multinational Study.J Am Coll Cardiol，2003，41：20102017.

　　3 Nakayama T.The genetic contribution of the natriuretic peptide system to cardiovascular diseases.Endocr J，2005，52：1121.

　　4 Sehirger JA,Grantham JA，Kullo IJ，et al.Vascular actions of brain natriuretic peptide：modulation by atherosclerosis and neutral endopeptidase inhibition.J Am Coil Cardiol，2000，35：796801.

　　5 Troughton RW，Frampton CM，Yandle TG，et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic eptide(N.BNP) concentrations.Lancent，2000，355：1 1261 130.

　　6 Jortani SA,Prabhu SD，Valdes RJ.Strategies for developingbiomarkers of heart failure.Clin Chem，2004， 50：265278.

　　7 Mueller C，Scholer A，LauleKilian K，et al.Use of Btype natriuretic peptide in the evaluation and management ofacute dyspnea.N Engl J Med，2004，350：647654.

　　8 黄彦生，魏经汉，魏太星，等.脑钠素和N心钠素在无症状性心力衰竭中的诊断价值.中国危重病急救医学，1998，10:3942.

　　9 Lubien E，DeMaria A，Krishnnswany P，et al.Utility of Bnatriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction：comparison with Doppler velocity recordings.Circulation，2002，105： 595601.

　　10 Moe GW.BNP in the diagnosis and risk stratification ofheart failure.Heart Fail Monit，2005，4：116122.

　　11 Berger R,Huelsman M，Strecker K，et al.Btype natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure.Circulation，2002，105：23922397.

　　12 Andreassi MG，Del Rys,Paimieri C，el al.Upregulation of “clearance”receptors in patients with chronic heart failure:a possible explanation for the resistance to biological effects of cardiac natriuretic hormones.Eur J Heart Fail，2001，3：407414.

　　13 Publication Committee for the VMAC Investigation.Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treament of decompensated congestive heart failure：a randomized controlled trial.JAMA,2002,287：15311540.

　　14 Silver MA，Horton DP，Ohali JK,et al.Effect of nesiritide versus dobutamine on shortterm outcomes in the treatment of patierlts with acutely decompensated heart failure.J Am Coil Cardiol，2002，39：798803.

　　15 胡大一主编.心血管疾病药物治疗手册.第1版.北京：人民卫生出版社，2001.444453.

　　16 de Lemos JA，Morrow DA，Bentley JH.et al.The prognostic value of Btype natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med，2001，345：10141021.

　　17 梅益斌，李付远，李乃军，等.脑钠肽在原发性高血压患者的变化及意义.放射免疫学杂志，2004，17：8486.

　　18 邵春末，洪小苏，陈速昌，等.原发性高血压患者血浆脑利钠肽水平的变化.苏州大学学报(医学版)，2005，25：101103.

　　19 Conen D，Zeller A，Pfisterer M，et al.Usefulness of Btype natriuretic peptide and Creactive protein in predicting the presence or absence of left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol，2006，97：249252.

　　20 Tsuchida K，Tan abe K.Influence of paroxysm al atrial fibrilhtion at tack on brain natriuretie peptide secretion.J Cardio1，2004，44：111.

　　21 Vinch CS，Rashkin J，Logsetty G，et al.Brain natrlutetic peptide levels fall rapidly after eardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm.Cardiology.2004，102：188193.