中药注射剂不良反应的特点及成因

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董艳  751600 宁夏青铜峡，青铜峡市人民医院

近年来，中药注射剂的品种增多及应用逐渐广泛，中药注射剂的不良反应也相应增多。据报道中药注射液的不良反应约占涉及到品种的10%。

本文就近年来药学期刊中报道的中药注射液不良反应病例做一分析如下。

1 中药注射剂不良反应的特点

1.1 不良反应的多发性和普遍性 几乎所有的中药注射剂，如板蓝根、穿心莲、柴胡、双黄连粉针、清开灵、茵栀黄、葛根素、复方丹参滴注液、参附注射液、丹红注射液、黄芪注射液、刺五加注射液、参麦注射液、银杏叶注射液、灯盏花素注射液均出现过不良反应，有的甚至相当严重。据不完全资料分析，在中药不良反应的报道中注射剂发生的例次较口服制剂和外用药既多又重。王前等[1]统计1996～2005年85种药物中报道的中药注射液不良反应达818例，其中双黄连粉针129次，茵栀黄注射液91次，清开灵注射液126次，复方丹参注射液80次。这显然与这些药品使用率较高有关。除以上提及不良反应报道的较多的品种外，刺五加注射液、柴胡注射液、葛根素注射液、参麦注射液等均有不良反应报道。由于我国不良反应监测体系尚不完善，所报道的病例远远不能反映中药注射剂不良反应的现实情况。

1.2 不良反应临床表现的多样性 中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官。报告较多的是心血管系统损害，如心律不齐、心动过缓、心功能衰竭、休克、血压恶性变化、冠状动脉粥样硬化、静脉炎、房室传导阻滞、心绞痛等症状。其次是血液系统损害如白细胞减少、紫癜、再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血、粒细胞减少、多脏器出血等症状。涉及到呼吸系统损害如哮喘、呼吸抑制、急性肺水肿等症状;消化系统损害如肝功能异常、消化道出血、腹泻、呕吐;皮肤黏膜损害如皮疹、疮型表皮松懈型药疹、口腔溃疡;神经系统损害如头痛、幻觉、锥体外系反应、末梢神经炎、抽搐、肌肉震颤、剥脱型皮炎、球结膜出血，性机能低下等多种临床表现[2]。

1.3 不良反应的不可预知性 由于中药成分中过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多，无法通过预试验减少，因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。

1.4 不良反应种类的不确定性 现在还不能确切地知道一种中药注射剂可能会发生多少种不良反应，如复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种[2]。

1.5 批与批之间不良反应的差异性 由于工艺技术条件和药材质量，制剂质量标准控制水平的制药，不同厂家、不同批次的中药注射剂发生不良反应的类型可能不同，无法做出较为确切的结论[3]。

2 中药注射剂不良反应的成因

2.1 患者个体差异 具有过敏体质的患者出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云[4]报道1例患者肌注柴胡注射液2～3min后发生过敏性休克，经查该患者既往有青霉素过敏史。

2.2 剂型与给药途径 中药注射剂虽然具有起效快，便于临床急症应用的特点，但由于缺少了消化道及防御系统的处理，其引起过敏反应的可有性大大增加。所检索的10例柴胡过敏反应均为其注射剂引起的。其中8例为严重的过敏性休克。茵栀黄引起的过敏反应8例，其中1例为口服茵栀黄冲剂过敏，1例为茵栀黄注射液外用引起过敏，其余均为静滴茵栀黄注射液引起过敏。

2.3 中药注射剂的质量

2.3.1 注射剂内在质量不稳定导致疗效不稳定并影响安全性 现有的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，并没有分离出能够进行完全定性和定量的产品，这决定了注射剂内在质量不稳定，导致了疗效不稳定并影响安全性。

2.3.2 药材质量不稳定导致批回差异 中药注射剂所用药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响，药材所含成分有较大差异，不同基源的同一药材差别就更大。药材质量的不稳定，往往造成批间不良反应差异大，反应类型也不尽相同。如同一厂家的双黄连注射液，不同批号的不良反应类型竟分别达20余种[4]。

2.3.3 工艺条件不一致导致同品种不同厂家不良反应差异 由于中药注射生产工艺的粗放化，对于提取分离温度、时间、溶剂用量、溶液浓度，提取次数、滤液、滤材、容器等工艺条件未做标准化要求，同一品种不同厂家，工艺不尽相同，造成的成分变化千差万别，导致其临床上不良反应也有显著差异[5]。

2.3.4 质量标准不能保证质量 目前我国中药质量标准很不完善，只能对所含个别成分进行定性定量。由于中药注射剂所含成分尚不完全清楚，特别是对人体有害成分处于未知状态，无法对所有成分均做出定性鉴别和定量测定。

2.3.5 配伍不当引起药品变质 中药注射剂由于成分复杂，与其他药品配伍时容易引起药品pH改变，色泽加深，发生沉淀等变化，从而引起不良反应。我们用参附注射液与葡萄糖或生理盐水做配伍试验，结果在药品说明书标示的剂量范围内出现混浊，pH变化和微粒增加等现象。曹学东[6]等人报道9种中药注射液在生理盐水中均引起微粒数目显著增加，复方丹参注射液在超纯水和10%葡萄糖注射液中pH值显著变化，>5μm微粒数显著增加，刺五加注射液在10%葡萄糖注射液中形成的>25μm微粒不可计数[7]。这些不溶性微粒沉积在毛细血管中可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，产生静脉炎、肉芽肿，并可引起过敏和热原样反应。

3 安全使用中药注射剂的几点认识

3.1 应改变中药无毒或小毒的偏见 无论医生或患者都应高度重视中药注射剂不良反应的严重性，改变中草药有病治病，无病健康的观念，认识到中药注射剂给药途径，疗效作用、安全性等已不同于传统汤剂，它不再是传统意义上的中药，不能完全用中医药理论指导中药注射剂的使用，更应强调其“注射剂”的概念，即使用上的安全性。

3.2 加强中药注射剂的质量监控 医疗单位必须尽可能规范进货渠道，对中药注射制剂进行必要的质量检查和质量跟踪，在使用前应注意观察注射液色泽及有无沉淀，要严格避免使用那些存在澄明度问题的注射剂。目前，国家食品药品监督管理局已加紧实施中药注射剂指纹图谱标准管理，将能对中药注射剂产品的稳定性、均一性做出准确的说明，减少批与批之间的差异性，有助于不良反应的因果关系分析。

3.3 合理使用中药注射剂 在使用中药注射剂时应高度警惕可能的不良反应，做好应对措施，以防严重后果发生。

中药注射剂不是传统意义上的中药，但也应遵循辨证施治的原则。如清开灵注射液虽为治疗温病的有效方剂，但只适用于温邪入里、内陷心包所致的高热烦躁、神昏谵语和小儿痰热惊厥等。对发热患者，首当辨其邪在表、在里，还是半表半里。近期生产的清开灵注射液使用说明书中注明有表证恶寒发热者慎用，正是此意。

应注意研究中药注射剂与化学药品的配伍禁忌，把不良反应的可能性尽量降到最低。

【参考文献】

1 王前，张艳从.我国1996～2005年中药不良反应的文献分析.中国药房,2006,11(5)：226.

2 汤启勋.复方丹参注射液临床应用中不良反应观察.中国中药杂志,2005,24(1)：57.

3 周燕文.中药注射剂不良反应分析.中药新药与临床药理,2003,8(1)：49.

4 伍少雄.双黄连注射液不良反应7例报道.时诊用医用药,2004,11(5)：466.

5 章兰云.肌注柴胡致过敏休克1例.中国中药杂志,2001,18(4)：246.

6 曹学东.9 种中药注射剂不溶性微粒观察.中医药研究，2004,11(5):55.

7 尹梅.输液与中药注射液配伍微粒变化观察.中成药，2004,22(4)：309.