萘哌地尔衍生物YMO1对大鼠血压和心率的影响
发表时间：2012-12-04 浏览次数：1407次
作者 作者单位
肖雪 遵义医学院附属医院急诊科,贵州遵义563003
刘洋 遵义医学院药理学教研室,贵州遵义563003
杨光 遵义医学院药理学教研室,贵州遵义563003
吴明 遵义医学院药理学教研室,贵州遵义563003
石京山 遵义医学院药理学教研室,贵州遵义563003
0引言
萘哌地尔 (naftopidil，NAF),又名博帝，为选择性的α1受体拮抗剂，能够抑制α1受体引起的血压上升，并兼有钙离子拮抗作用. 药效学试验表明，NAF对多种高血压动物模型有降压作用，降压持续时间长，降压时不引起反射性心动过速，多次口服给药未见明显的首剂效应和耐受现象. 主要用于治疗高血压病和良性前列腺增生[1-2]. 但在临床应用中有体位性低血压、反射性心动过速、降压作用有耐受性的缺点[3]. YMO1以NAF的母核为基础，采用组合化学(combinatorial chemistry,CC)的原理合成了一系列NAF衍生物. 根据药物化学中结构类似性质类似的原理，我们采用SD大鼠，观察其对血压和心率的影响，探讨其作为抗高血压新药开发的可能性，为以后的研究提供药效学资料.
1材料和方法
1.1材料上海大华仪器厂YH100型压力换能器;BL420E生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司). YMO1为褐色粉末，纯度99.9%，由贵州省中科院天然产物药物化学重点实验室袁牧教授提供. 用二甲亚砜溶解后配成不同浓度备用. SD大鼠6只，体质量180～240 g，雌雄兼用，由重庆第三军医大学野战外科研究所动物室提供，合格证号：SCXK(渝)20020003.
1.2方法
1.2.1YMO1静脉给药对麻醉正常大鼠血压的影响SD大鼠，用30 g/L戊巴比妥钠40 mg/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，剪开颈部正中皮肤，分离肌肉，游离出右侧颈总动脉，结扎远心端，用动脉夹阻断近心端，插入动脉插管(导管内充满100 g/L肝素，抗凝血)通过YH100型压力换能器与BL420E生物机能实验系统连接，记录收缩压(SAP)舒张压(DAP)和心率(HR);对侧颈静脉插管以备给药. 待血压稳定30 min，记录正常值，然后分别静脉缓慢推注YMO1 0.5，1，2 mg/kg，观察给药后10，15，30，45，60，90，120 min时血压和心率的变化.
1.2.2YMO1 十二指肠给药对SD大鼠血压的影响SD大鼠，用30 g/L戊巴比妥钠40 mg/kg腹腔注射麻醉后，仰位固定，剪开颈部正中皮肤,分离肌肉，分离出右侧颈总动脉，结扎远心端，用动脉夹阻断近心端，在被阻断的一段动脉剪一“V”小口，插入动脉插管，经YH100型压力换能器与BL420E生物机能实验系统连接，剪开大鼠上腹部皮肤及皮下组织，打开腹腔暴露十二指肠、插管，以备给药，待稳定30 min后，记录血压和心率的正常值，然后分别给予YM01 1，5，10 mg/kg，记录每次给药后10，15，30，45，60，90，120，150 min时血压和心率的变化.
统计学处理：实验数据用x±s表示，采用配对t检验，比较给药前后差别的显著性.
2结果
在正常血压大鼠YMO1 0.5，1及2 mg/kg静注后，可使正常大鼠血压有不同幅度降低，且随剂量的增加而血压降低幅度加大，给药后约10 min即出现降压效应，作用持续时间>120 min，但心率无明显变化(表1).
YMO1 1，5，10 mg/kg十二指肠给药后，其中1 mg/kg剂量对正常大鼠血压无明显影响，而5，10 mg/kg均对正常大鼠产生不同幅度的降压效应，且呈剂量依赖性，给药后约60 min达到最大效应. 心率亦无明显变化(表2). 表1YMO1静脉给药对麻醉正常大鼠血压和心率的影响 表2YM01十二指肠给药对麻醉正常大鼠血压和心率的影响
3讨论
NAF对多种高血压模型有降压作用，选择性阻断突触后膜α1受体，具有阻滞型L钙通道作用. 人血流动力学的实验表明，NAF能明显降低外周血管阻力，而心输出量、左室射血分数和心率无明显变化. NAF还可抑制肾上腺素、胶原等诱发的钙内流而对抗5HT所致血小板的聚集作用.
“2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会(ESH/ESC)高血压指南”强调了高血压诊断分类中综合考虑总体心血管危险的重要性[4]. 众多研究显示没有一种特效药物可以治愈高血压或完全逆转和预防与高血压相关靶器官的病理改变[5]. 近年来有研究发现，在高血压不同的药物治疗过程中，尽管降压效果相同，临床预后不同[6]. 本实验结果显示，YMO1可使正常大鼠血压有不同幅度降低，且随剂量的增加而血压降低幅度加大，给药后约10 min即出现降压效应，作用持续时间>120 min，但心率无明显变化. YMO1 1，5，10 mg/kg十二指肠给药后，其中1 mg/kg剂量对正常大鼠血压无明显影响，而5，10 mg/kg均对正常大鼠产生不同幅度的降压效应，且呈剂量依赖性，给药后约60 min达到最大效应. 心率亦无明显变化.
本实验表明，NAF衍生物YMO1同样具有NAF的药理作用，即具有相似的拮抗α1受体和钙通道阻滞的作用. 我们在实验中还发现采用两种给药方法心率变化不明显，是否可以推测, YMO1具有与NAF相似的心血管药理作用及机制，其对心脏的抑制作用不大，但其降压机制还有待进一步证实.
【参考文献】
[1] 戚玮琳,范维琥,戚文航. 萘哌地尔治疗轻中度高血压病的临床研究[J].中华心血管病杂志, 2001,29(9):556.
[2] 居小兵，吴宏飞，苏建堂. 萘哌地尔治疗良性前列腺增生的疗效观察[J].中华男科学,2002,8(4):286-288.
[3] 戚玮琳,范维琥,戚文航. 萘哌地尔的药理学研究和临床应用[J].中国新药杂志，2001，10(8)：579-582.
[4] Task Force for the Management of Arterial Hypertension of ESH/ESC. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension [J].J Hypertens, 2007, 25:1105-1187.
[5] Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC, report[J]. JAMA, 2003,289:2560-2572.
[6] Nichols WW. Clinical measurement of arterial stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms[J]. Am J Hypertens, 2005,18:3-10.
