溶血性尿毒症综合征的肾损害
发表时间：2011-05-24 浏览次数：810次
作者：孔秀岩 苏志刚 作者单位：072555 河北省涿州市，东方公司第二职工医院
【关键词】 尿毒症 溶血性 肾损伤
溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)最早由Gasser于1955年报道，主要临床特征是微血管性溶血性贫血，急性肾功能不全和血小板减少。它是导致儿童肾功能不全的一个重要因素。HUS近年来的发病率呈现上升趋势，随着对该病认识的不断深入，对其病因、发病机制、病理、临床表现及治疗等方面的研究也取得了较大的进展，本文就此作一概述。
1 病因
许多因素都可以引发HUS[1]，该征分为外源性和内源性2大类。其中外源性因素又包括2类：(1)毒性因素，指由于中毒、大剂量化疗以及某些药物所致;(2)感染性因素，指细菌、病毒等病原体感染机体后引发HUS。包括大肠杆菌、痢疾志贺菌、伤寒杆菌及柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒感染等。内源性因素也可分为2类：(1)原发性的HUS，主要由于遗传因素所致;现有的研究提示家族性的HUS为常染色体隐性遗传，在临床上多表现为慢性、复发性HUS，对治疗的反应较差，病死率高。(2)继发性HUS，指继发于肿瘤、恶性高血压、子痫及某些免疫性疾病(如SLE、类风湿性关节炎)等原发病的。
2 发病机制
2.1 肾脏局部DIC学说 某些致病因子(如细菌、病毒)→致全身非特异性超敏反应→造成肾小球囊(鲍曼囊)毛细血管内皮细胞损伤→血小板在受损部位的内皮细胞表面粘附聚集，同时纤维蛋白亦在损伤部位沉积，形成丝网栓子，阻塞微血管→使血流中红细胞和血小板通过受损→红细胞碎裂溶血→出现微血管性溶血性贫血和血小板减少[2]，在末梢血可见破碎异型红细胞(DIC细胞)。由于肾脏内微循环障碍及广泛肾脏内微血管的血栓栓塞，造成肾小球滤过率急剧下降，发展至急性肾衰竭。
2.2 免疫学发病机制 在胃肠道感染或呼吸道感染后，由于抗原、抗体反应形成免疫复合物致免疫性肾脏损伤[3]。
2.3 细菌毒素引起的一系列反应 Gordiani[4]认为其是由埃希大肠杆菌产生的志贺菌毒素(Shiga toxin)结合到细胞酰基鞘氨醇三己糖(Gb3)受体上，然后内在化，干扰了内皮细胞蛋白的合成;几乎各器官系统均可受累，而主要的靶器官为肾脏;还可损伤中枢神经系统内皮细胞，使其抗血栓作用丧失。
2.4 在肾脏局部DIC、血栓性微血管病和免疫性损伤的发病机制中，以下多种因素起病理作用。
2.4.1 von Willebrand因子裂解金属蛋白酶活性缺乏：von Willebrand因子裂解金属蛋白酶(ADAMTS13)由肝细胞合成，存在于血浆和内皮细胞表面，具有裂解von Willebrand因子单体中842～843之间的肽键，防止后者形成多聚体的功能。ADAMTS13合成出来后，在体内有二种存在方式：一是存在于血浆中;二是位于内皮细胞表面。ADAMTS13有血小板反应素样功能区，能与内皮细胞表面的血小板反应素受体相结合，使之固定于内皮细胞表面发挥活性作用。VWF是凝血因子Ⅷ的组成部分，可在内皮细胞、巨噬细胞中形成，通过二硫键形成多聚体。研究表明HUS患者血浆中存在大量异常的VWF多聚体[1，5]，在受到刺激时，多聚体可被释放出细胞。ADAMTS13活性降低时，VWF多聚体暴露出与血小板糖蛋白Iα结合的部位，使血小板与多聚体结合，形成血小板血栓。ADAMTS13活性缺乏可见于基因突变或体内存在抑制酶活性的特异性抗体等情况。有研究认为，CD36(糖蛋白Ⅳ)是位于细胞表面的血小板反应素受体，人体产生抗CD36抗体后，ADAMTS13与内皮细胞的结合受阻，不能裂解从内皮释放出来的VWF多聚体。
2.4.2 志贺菌毒素的作用：志贺菌毒素(VT)因最早发现它对非洲绿猴肾脏细胞有细胞毒作用而得名。目前已明确痢疾志贺菌Ⅰ型和多个血清型的大肠杆菌可产生VT，其中与HUS关系最为密切的是O157∶H7血清型大肠杆菌。VT按免疫源性等方面的不同可分为VT1和VT2，O157∶H7大肠杆菌可产生VT1和VT2或只产生VT2。近年Hashimoto从流行病学调查发现，由产生VT1大肠杆菌引起的出血性肠炎的患儿均不并发HUS，故此，认为HUS主要因VT2所致[6]。VT包括两个亚单位，即具有细胞毒作用的A亚单位和与细胞表面Gb3特异性结合的B亚单位。VTB亚单位同肾脏内皮细胞结合后，至少产生以下3个效应：①上调细胞膜上Gb3受体的表达，使VT可以更多地同内皮结合。②刺激内皮细胞分泌von Willebrand因子多聚体。③通过炎性反应，损伤内皮细胞膜，影响ADAMTS13的活性发挥[7]。
VT B亚单位还能和血小板上Gb3受体结合，使血小板激活，使之容易黏附到von Willebrand因子的巨大多聚体上。
2.4.3 血浆因子H缺乏：1994年国外学者首先报道2例患有HUS的同胞兄弟存在血浆因子H缺乏[8]，继之，H因子与家族性HUS逐渐受到重视。血浆因子H是一种蛋白，它可以阻止补体旁路的激活。补体旁路上的C3bBb(即C3b转化酶)中的Bb可被因子H置换出来，暴露出C3b，这样C3b就很容易被其灭活因子因子Ⅰ所灭活。所以因子H的缺乏，可造成免疫性损伤，内皮细胞脱落、内皮下胶元暴露，引起凝血反应。血浆因子H缺乏主要是由基因点突变、基因缺失、移码等原因造成。
有常染色体显性、隐性遗传2种方式。大多见于家族性HUS，占所有HUS病例的5%～10%。
2.4.4 细菌内毒素(LPS)：LPS可与VT结合，增强VT对内皮细胞的损伤[9]：①促进一些炎症细胞因子如TNFα和IL1的释放;②激活巨噬细胞使活性氧代谢产物增加;③激活中性粒细胞，介导细胞损伤;④激活补体和血小板活化因子，参与细胞损伤和血栓形成。
2.4.5 凝血纤溶异常：①妊娠：正常妊娠妇女血循环中的纤维蛋白原、第Ⅶ、Ⅷ、Ⅴ凝血因子升高，而纤溶能力降低，处于高凝状态，当出现流产、胎盘早剥及子痫等并发症时，胎盘释放出促凝血酶原激酶可导致血栓形成而致病。②血小板活化作用增强：血小板活化因子(PAF)由血小板、肾小球系膜细胞、内皮细胞等产生，可促进血小板聚集和活化。有研究发现，儿童HUS急性期尿中PAF浓度明显升高，恢复期则下降，提示PAF参与了HUS的病理过程。③前列环素(PGI2)：PGI2对血小板激活也有重要作用[5]。PGI2是由花生四烯酸经血管内皮合成的重要产物，是一种重要的血小板聚集抑制剂，可以抑制血小板之间的相互作用。当血管内皮细胞损伤后，PGI2合成明显减少。在HUS患者血液中PGI2的含量明显低于正常人，PGI2对血小板的抑制作用就被削弱，有利于血小板聚集和血栓形成。
3 病理学
HUS的微血栓主要发生于肾脏，引起肾小球病变、动脉病变、肾小球与动脉联合病变。其病理改变如下[10]。
3.1 光镜下表现 (1)肾小球可见毛细血管袢增厚，内皮细胞肿胀，内皮下间隙增宽，系膜插入，毛细血管袢呈双轨样改变，但无明显细胞增生和免疫复合物沉积的膜增生样改变;(2)毛细血管管腔狭窄或栓塞，腔内可见破碎的红细胞及栓子，系膜水肿，可有溶解;(3)小动脉内皮细胞肿胀，内皮下腔隙增宽，粘液样内膜增厚，肌内膜细胞增生，可有纤维素样坏死。
3.2 电镜下表现 内皮下无定形的绒毛样物质聚集。
3.3 免疫荧光 可见沿肾小球毛细血管袢和系膜区分布的纤维蛋白原/纤维蛋白呈颗粒状沉积，偶见IgM、C3等沿毛细血管袢分布。
4 临床表现
HUS患者除有微血管病性溶血性贫血、血小板减少致出血、神经系统症状及发热等表现外，几乎100%的HUS患者可累及肾脏，急性肾功能衰竭是HUS的重要临床表现，绝大多数病例少尿或无尿。此外由于血容量增多，高血压、心力衰竭的发生率很高。
5 诊断
微血管病性溶血性贫血、血小板减少是诊断HUS所必需的。HUS累及肾脏时尿常规检查可见镜下血尿(肉眼血尿罕见)、蛋白尿、无菌性脓尿及管型，血尿酸、尿素氮、肌酐升高。近年来对这些化验检查的深入研究发现，氮质血症持续时间的长短可作为肾脏病变后遗症轻重的预测指标[11]。
6 治疗
6.1 支持治疗 对于早期有呕吐、腹泻症状的患者，注意纠正血容量不足，维持水、电解质及酸碱平衡。对于存在急性肾小管坏死的患者治疗包括补充晶体液，静脉应用速尿，保持容量平衡。若利尿无效则应适当限制水、钠、钾摄入。对症治疗如控制血压等。
6.2 透析治疗 一般当无尿超过24 h，BUN迅速升高，血钾超过6 mmol/L及(或)伴有水肿、心力衰竭和顽固性高血压时应立即进行透析治疗。腹膜透析不需全身肝素化，不加重出血倾向，对血流动力学影响小，特别适于小儿、婴幼儿。
6.3 血浆疗法 通过输入新鲜血浆或新鲜冰冻血浆以补充抗血小板聚集物质如vWF 裂解酶、PGI2等，提升血小板数量。如不能耐受大量输液者应尽快改用血浆置换，从而去除血小板聚集物质，加强疗效。血浆置换疗法不仅是针对尿毒症进行治疗， Ruggenenti等[12]认为血浆置换或静脉输血浆，可中止微血管病的进程，使死亡的危险或长期后遗症的危险减到最小。
6.4 抗血小板凝聚剂 小剂量应用阿司匹林、双嘧达莫可作为血浆疗法的辅助用药和取得缓解后的维持治疗;单独应用效果不佳，且剂量过大易加重出血。目前前列环素替代疗法及口服维生素E的有效性尚待进一步证实。
6.5 免疫调节治疗 以激素治疗为主，激素耐药者可联合应用环磷酰胺等免疫抑制剂，通过抑制细胞因子和循环免疫复合物的产生，减少或减轻肾小球基底膜的免疫性炎性损伤，也可以控制溶血和提高血小板数量。
6.6 抗感染 对HUS患者抗生素的应用利弊问题尚存在争议，目前抗生素的应用原则是选用有效、肾毒性小的抗生素，如头孢曲松钠、青霉素制剂等。
6.7 免疫吸附 患者血浆中存在高浓度的循环免疫复合物，这些免疫复合物在体外能通过激活血小板表面的糖蛋白而诱导血小板的聚集。因此，清除这些循环免疫复合物的最有效的治疗是运用免疫吸附装置，将患者的血浆通过滤器进行吸附。
6.8 其他 对于肿瘤伴HUS主要应用支持疗法;器官移植或化疗药物相关的HUS应及早停用相关药物，往往预后较差。
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