C-反应蛋白在2型糖尿病大血管病变中的价值
发表时间：2012-07-16 浏览次数：636次
作者：白莉莉,综述,金勇,审校 作者单位：中国人民解放军第208医院肾脏内分泌科，吉林 长春 130021
【关键词】 C-反应蛋白;2型糖尿病;大血管病变
C-反应蛋白(CRP)是一种经典的急性时相反应蛋白，是炎症和感染等症状的一个临床标记。近年来研究表明，CRP可能在2型糖尿病大血管病变的发生发展中有一定的意义，其浓度的改变不但对2型糖尿病及大血管病变的预后和临床治疗的评估有一定的价值，而且也为防治糖尿病并发症提供了新的研究方向。
1 CRP的来源、分子结构以及其生物学特性
CRP是Ttllett和Francis于1930年首次在急性大叶性肺炎患者的血液中发现，能与肺炎链球菌细胞壁中的C-多糖发生特异性沉淀反应。1941年Macleod和Aveiy、Abernethy和Avery先后证实这是一种急性炎症时出现的蛋白质，与C多糖体的絮状沉淀(flocculation)反应依赖于Ca2+的存在[1]。C-反应蛋白由肝脏产生并分泌，主要由脂肪细胞分泌的细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL-8和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等调节。CRP是一种非糖基化的聚合蛋白，由5个相同的亚基组成，每个亚基均由18个氨基酸的信号肽和206个氨基酸组成，5个亚基通过非共价键结合为环形多聚体，相对分子质量为23048, 有3种分子结构形式：① 由5个结构相同的糖基化多肽亚单位以钙依赖形式连接成环状，每个亚单位由206个氨基酸组成;②球状结构：缺少钙依赖结构的稳定性;③纤维状结构。在一定情况下，三种形式可以互相转变。CRP的生物学特性主要表现为能识别和结合细菌、真菌等体内多糖物质及内外源性致炎性物质，在钙离子存在下形成复合物，作用于C1q，激活补体的经典途径，消耗补体，释放炎性介质，促进细胞间黏附和吞噬细胞反应，溶解靶细胞;作用于单核细胞和淋巴细胞膜表面受体，促进淋巴细胞活化增生及抑制性T淋巴细胞增生;刺激单核细胞表达组织因子及其他免疫调节功能;近年来还发现CRP在血小板介导的细胞毒性中也发挥着作用,一方面通过自身氧化激活血小板，另一方面又与血小板激活因子(PAF)结合，抑制PAF产生过氧化物阴离子,发挥其在炎症中的调节作用[2]。
2 C-反应蛋白在2型糖尿病患者中升高的机制
目前有种假设认为2型糖尿病可能是细胞因子介导的炎性反应，是一种先天的免疫性疾病。炎症在2型糖尿病的发病机制中起媒介作用,其中来源于巨噬细胞、脂肪细胞和内皮细胞分泌的IL-6、TNF、IL-1等炎性因子，由于长期过度分泌，导致胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损及产生胰岛素抵抗[3]。同时这些因子均可导致CRP合成增加，进一步发挥免疫调节功能。因此，2型糖尿病患者CRP水平升高的机制可能为：①胰岛素抵抗：胰岛素对肝脏急性时相蛋白的合成具有不同作用，其可抑制纤维蛋白原和CRP的合成，胰岛素抵抗会影响胰岛素的生理功能，导致CRP的肝脏合成增加[4];胰岛素抵抗时TNF的表达和血循环中的浓度升高，使肝脏合成CRP增加，并可通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而加重胰岛素抵抗。②胰岛素分泌不足：高血糖可促进胰岛细胞分泌IL-6，大量IL-6可促进B淋巴细胞分化、增殖产生大量IgG，过量的IgG可促进杀伤性T淋巴细胞克隆的过度激活，该作用与其他细胞因子和效应分子产生的细胞毒作用结合，可致胰岛β细胞死亡，同时IL-6可刺激血管内皮因子的释放，使平滑肌细胞增生和内皮通透性增加，引起血管的早期损伤，大量IL-6作用于肝脏使CRP的合成增加[5]。
3 C-反应蛋白与2型糖尿病大血管病变的关系
2型糖尿病的大血管并发症主要是指动脉粥样硬化，其常见病变包括冠心病、高血压、脑卒中等。多年研究显示，CRP对预测心血管疾病的发病危险强于低密度脂蛋白胆固醇水平，血浆CRP浓度与心血管等大血管疾病的发生、发展及预后密切相关。从Reynolds[6]等在尸检患者的主动脉粥样病变中发现CRP的沉积，到Torzewski[7]等研究发现人类早期冠状动脉粥样斑块中也有大量CRP沉积(以新生内膜近中膜处最明显，且泡沫细胞中也有CRP染色阳性，同时可见大量的补体终末反应蛋白C5b-9的沉积)，据此提出了CRP介导的补体激活在人类早期动脉粥样硬化中具有重要作用的学说。目前，CRP在2型糖尿病大血管并发症中升高的机理并不十分清楚，可能与以下几点因素有关：①炎性反应：动脉粥样硬化是炎症性疾病,也是冠心病的病理基础，长期慢性的炎症刺激平滑肌细胞移位和增生，形成局部中度损伤，增加白细胞或血小板对内皮细胞的黏附性和通透性，促进血凝并诱导血管活性因子、细胞因子及生长因子的产生，进而促进肝脏合成CRP增加。②胰岛素抵抗：大多数2型糖尿病患者都有胰岛素抵抗伴继发高胰岛素血症，高胰岛素血症也可以刺激动脉平滑肌增生并由中层向内皮移位，从而促进动脉粥样硬化形成;它又可刺激结缔组织增生及各种生长因子在动脉壁沉积，促进内皮细胞的内皮素基因表达，增加内皮素受体数量和内皮素的缩血管作用;此外，胰岛素原可使血浆纤溶酶激活剂抑制因子-1(PAI-1)的mRNA表达增加，促进血液凝固，降低纤溶酶活性，导致血管病变[8];而胰岛素抵抗时，IL-1、TNF-α、IL-6等细胞因子分泌增加，使平滑肌细胞增生和内皮细胞通透性升高，而这两者又使IL-1、TNF-α等的循环浓度进一步增加，从而促进肝脏分泌CRP。③高血糖：对于血糖控制不良的2型糖尿病，因其慢性高血糖可以通过多种途径损伤血管内皮，血管内皮细胞的膜蛋白因高血糖而非酶糖基化，致胞膜硬化易损，血红蛋白携氧能力下降，致使内皮缺氧导致代谢障碍而受损，在糖基化终产物(ages)形成过程中产生大量的自由基可直接损伤内皮细胞,内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期改变，在大血管病变中起重要作用。因此，CRP升高反映了内皮功能障碍，与糖尿病导致血管病变关系密切。降低CRP含量，可降低2型糖尿病大血管并发症发生风险。
4 C-反应蛋白的临床应用价值
虽然将C-反应蛋白广泛应用于临床还有争议，但大量的研究表明，CRP不仅是2型糖尿病发病最敏感的预测因子，而且与动脉粥样硬化的发生发展和预后密切相关，这为我们对2型糖尿病及大血管病变的早期诊断、预防、治疗及预后评价提供了新的思路和研究方向。目前对CRP的生物学作用及炎症引发2型糖尿病及动脉粥样硬化的机制还不十分清楚，但越来越多的证据表明，C-反应蛋白的临床应用前景及价值是值得重视的。
【参考文献】
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