脂毒性与2型糖尿病

　　作者：范宜玲,陈万春,赵德强,汪志华　　作者单位：200062 上海，上海中医药大学附属普陀医院心内科

　　【摘要】2型糖尿病与脂毒性有关。本文就脂质分解的游离脂肪酸与脂肪组织分泌的各种脂肪素导致肌肉组织摄取葡萄糖降低以及抑制胰岛素传递信号作一综述，并对参与脂肪代谢和糖代谢的过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ(PPARα、PPARγ)作一探讨。

　　【关键词】 2型糖尿病,脂毒性,游离脂肪酸;PPAR 脂肪素

　　近年来，动物实验及临床均发现脂毒性能引起胰岛素抵抗(IR)和促进2型糖尿病的发生和发展[1]。为了进一步理清脂毒性与2型糖尿病的相互关系，在此作一综述。

　　1 脂毒性的定义

　　“脂毒性”是指血循环中游离脂肪酸(FFA)浓度过高以及脂肪组织分泌的各种脂肪素(adipocytokines或adipokines)含量增高所引起的致糖尿病作用。由于脂毒性与葡萄糖毒性有许多交叉，因此，有“糖脂毒性(gluco-lipotoxicity)”或“脂糖毒性(lipo-glucotoxicity)”之称。

　　2 脂质与PPARγ

　　肌肉细胞内的脂质堆积可导致线粒体再生过程中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)转录因子的表达下降，而PPARγ与糖代谢有关。脂肪组织分泌的各种脂肪素中的TNF-α可通过干扰胰岛素信号系统诱发IR。治疗糖尿病的胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolinediones，TZD)如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)系PPARγ的激动剂，可减少脂肪组织分泌瘦素，促使胰岛素加速葡萄糖的降解，可见PPARγ与脂肪组织中的脂肪素亦密切相关，脂毒性是导致PPARγ下调的一个原因[2，3]。

　　3 FFA的产生及影响

　　高热量、高脂饮食、缺乏运动，常常导致肥胖和伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病。IR通常见于腹型肥胖(所谓苹果型)患者，多伴有内脏脂肪增多。胰岛素作用之一是抑制脂肪分解(antilypolysis)，而内脏脂肪能对抗此作用，致使脂肪分解成FFA。FFA增高可引起肌肉对糖的摄取降低。其可能机制包括：肌细胞胰岛素受体数量减少、FFA抑制胰岛素与受体结合或引起胰岛素受体酪氨酸激酶活性异常等[4]。肌肉组织产生糖摄取障碍，从而使血糖升高，升高的血糖对胰岛β细胞又产生毒性作用，即所谓的“糖脂毒性”。动物实验证明FFA升高是致胰腺β细胞功能障碍的原因，可引起进行性β细胞衰竭。此乃脂毒性的因素之一[5，6]。

　　4 脂肪素

　　脂肪素又称抵抗素(resistin)，包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)，I型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、瘦素(leptin)、脂联素(adiponectin-APN)等。其中TNF-α、IL-6、PAI-1作用是阻断胰岛素的信号传递系统。此乃脂毒性的重要环节。此外，脂肪素与FFA相同，亦可抑制肌肉摄取糖(见图1)。

　　注：FFA，游离脂肪酸;PAI,纤溶酶原激活物抑制剂;TNF，肿瘤坏死因子。

　　图1 脂肪组织产生影响肌肉中葡萄糖处置

　　和代谢的信号 1999年WHO提出代谢综合征(MS)的定义包括血糖、血压升高、甘油三酯含量增高、高密度脂蛋白降低，特别是中心性肥胖等。MS的基本病理亦系IR，因此，葡萄糖、脂肪酸、胰岛素以及脂肪组织分泌的各种脂肪素，均在致2型糖尿病的病理过程中扮演了重要角色。除抑制肌肉组织对葡萄糖的摄取外，有关脂肪素尚可阻断胰岛素的各种效应，由此推断，上述综合因素的结果使肥胖2型糖尿病患者伴有IR和代谢综合征。

　　4.1 APN 在脂肪分泌的多种脂肪素中， APN在改善IR方面具有独特的作用。1995年Scherer等从未分化小鼠脂肪细胞中分离出一种相对分子量为30，000结构上与补体因子C1q相似的蛋白质，称之为脂肪细胞补体因子蛋白质30(即Acrp30)，现称为ANP。在肥胖的2型糖尿病、冠心病及高血压疾病患者中APN水平下降，并认为是高血压病的独立危险因子。APN的分泌还受调节脂分化代谢的核转录因子-PPARα的调节。贝特类药物降低甘油三酯的机制至少部分是通过PPARα在核水平对脂肪代谢起主要作用的。PPARα可增加ApoA的基因表达，减少ApoCⅢ基因的表达。ApoA是高密度脂蛋白(HDL)受体的配体(Ligand)，而CⅢ是脂蛋白脂酶(LPL)的抑制物，因此，PPARα可导致血中富含甘油三酯的乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)加速降解[7，8]。

　　4.2 瘦素 瘦素亦为来自脂肪细胞属脂肪素的信号因子。瘦素与特异的脂肪素受体结合后产生一系列反应包括体重调节和能量消耗。目前治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂TZD中的罗格列酮、吡格列酮可通过减少瘦素来改善胰岛素的信号系统，从而降低血糖[7]。

　　可见，脂肪组织分泌的多种脂肪素可造成IR，而分泌的脂联素则有改善IR和抗动脉粥样硬化的效应。肥胖及2型糖尿病患者和动物模型中，循环APN水平与IR程度、体重及空腹胰岛素水平呈负性相关，且APN水平下降早于高糖血症的发生[9]。5 临床应对措施

　　2型糖尿病初发时，胰岛功能尚保留50%;尸解可发现β细胞体积减少约60%，β细胞的凋亡系葡萄糖-脂毒所致;炎性细胞毒(cytokines)、瘦素以及胰岛细胞淀粉样变等也参与其中。Wajchenberg认为这种改变在糖尿病早期是可逆转的，应积极治疗[10]。笔者曾见过1例长期服用口服降糖药物并用胰岛素注射的肥胖2型糖尿病患者，因其他原因，饮食极度减退，体重下降5～10kg，腹部脂肪明显减少后再不需药物控制而血糖稳定在7mmol/L左右。可见改善生活习惯及饮食习惯在非药物治疗方面是基础。在药物治疗方面短期强化胰岛素治疗可减少葡萄糖毒。TZD可抑制β细胞凋亡和减少淀粉沉着。最近出现的新药Sitagliptin和Vicdagliptin属二肽酶-IV(Dipeptidyl peptidase-DPP IV)抑制剂，可加强内源性类胰高糖肽-I(GLP-I)的活力而促进β细胞增殖和新生，抑制其凋亡以及刺激胰岛素基因转录[10]。上述各种早期控制糖尿病的方法可避免腹部和内脏脂肪抵抗胰岛素的脂肪分解作用，从而减少FFA以及有害脂肪素的分泌而改善脂毒性。笔者比较实际地提出以下的控制措施，其中包括了药物与非药物强化控制两大基本要素。在非药物控制方案中，改变饮食结构及运动是主要手段。药物治疗强调强化血糖控制，目前的基础药物仍是胰岛素，如联合使用TZD将会发挥更好的血糖控制效果。

　　【参考文献】

　　1 周和超.脂毒性与胰岛素抵抗的相关研究进展.国外医学•老年医学分册，2007,28(1)：28-32.

　　2 李传保.脂质过氧化物酶体增殖物激活受体在脂质方面的研究进展.国外医学•内科学分册，2006，33(8)：350-353.

　　3 Schrauwen P.High-fat diet, muscular lipotoxicity and insulin resistance. Proceedings of the Nutrition Society,2007,66(1):33-41.

　　4 章建梁.胰岛素抵抗综合征血清学标志物研究进展.国外医学•心血管分册,2002,29(5)：267-270.

　　5 Ye J.Role of insulin in the pathogenesis of free Fatty Acid-induced insulin resistance in skeletal muscle.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets,2007,7(1):65-74.

　　6 Goh TT, Mason TM, Gupta N, et al. Lipid-induced beta-cell Dysfuction in vivo in models of progressive beta-cell failure. Am J Physol Endocrinol Metab,2007,292(2):E549-560.

　　7 陈万春，张昀昀，王肖龙.苯氧芳酸类药物降三酰甘油与冠心病.国际心血管杂志，2002,(4)：333-335.

　　8 刘显庆.特殊的心血管保护性因子脂联素.国外医学心•血管疾病分册,2005,32(2)：77-79.

　　9 Hotta K，Funahashi T，Bodkin NL,et al.Circulating oncentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys.Diabetes，2001,50(5)：1126-1133.

　　10 Waichenberg BL.β-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev,2007,28(2):187-218.