罗格列酮联合胰岛素治疗2型糖尿病临床疗效分析

　　作者：叶飞 邓月珍 作者单位：泰兴市人民医院内分泌科，江苏 泰兴 225400

　　【摘要】 目的 探讨胰岛素增敏剂罗格列酮联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床疗效。方法 49例大剂量胰岛素治疗的2型糖尿病患者，加服马来酸罗格列酮4 mg/d，进行为期24周的用药观察。结果 与治疗前比较：空腹及餐后血糖均明显下降(P<0.05)，糖化血红蛋白也下降0.9%(P<0.05)，胰岛素用量减少14 U(P<0.05)。结论 2种药物联合应用可使高血糖得到满意控制，同时可以改善胰岛β细胞功能，降低胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,减少胰岛素用量,二者起协同作用。

　　【关键词】 罗格列酮 胰岛素 胰岛素抵抗

　　胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两大要素。尽管对于谁是原发病因仍存争议,但越来越多的证据表明胰岛素抵抗是更为早期的异常因素,它在2型糖尿病的发病机制中占有显要地位。此外, 胰岛素抵抗还与高血压、冠心病、脂代谢异常、肥胖和高尿酸血症等存在广泛联系。我院自2003年6月—2005年12月使用马来酸罗格列酮(文迪雅)联合胰岛素治疗2型糖尿病49例,取得良好疗效,现报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 研究对象 入选49例患者, 男26例,女23例,平均年龄54.8(35～70)岁，身高(1.63±0.18)m,体重(67.38±9.6)kg,体重指数(25.36±3.23)kg/m2,糖尿病病程24～180个月,均符合1999年WHO糖尿病诊断标准, 排除：①严重心功能不全,不稳定性心绞痛,近半年来发生过心肌梗死者;②血肌酐大于120 μmol/L者;③肝功能检查谷丙或谷草转氨酶大于正常上限者;④患恶性肿瘤或正在使用甲状腺激素、类固醇类药物的患者。

　　1.2 方法 所有病例均在饮食、运动疗法的基础上采用胰岛素治疗，胰岛素用量大于50 U/d且稳定治疗4周以上，治疗初始保持原胰岛素用量不变，给予文迪雅4 mg/d，监测血糖，如血糖控制良好或有低血糖反应，则减少胰岛素治疗剂量，疗程24周。

　　1.3 观察指标 分别于0、8、16、24周观察：①空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h BG),采用强生OneTouchⅡ血糖仪测定;②糖化血红蛋白(HbA1c),采用拜耳DC2000+糖化血红蛋白仪测定;③空腹血浆C肽、餐后2 h血浆C肽，用放免法测定;④血脂(TG、TC、H-DLC、L-DLC),采用7150生化仪测定;⑤肝、肾功能血常规;⑥不良反应。

　　1.4 统计学处理 计量资料以x±s表示,治疗前后比较采用配对t检验，采用SPSS 10.0软件进行统计学分析。

　　2 结 果

　　2.1 治疗前后血糖、糖化血红蛋白、胰岛素用量、血浆C肽水平、血脂及体重均有变化：与治疗前比较FBG下降1.1 mmol/L，餐后2 h BG下降2.0 mmol/L(P均<0.05);HbAIc也下降0.9%(P<0.05)，见表1;胰岛素用量减少14 U(P<0.05)，血浆C肽水平未见明显改变(P>0.05)，见表2;甘油三酯下降0.33 mmol/L(P<0.05)，总胆固醇下降0.63 mmol/L(P<0.05)，低密度脂蛋白下降0.40 mmol/L(P<0.05)，高密度脂蛋白上升0.03 mmol/L(P>0.05)，体重较前稍有上升,但尚不具有统计学意义(P>0.05)，见表3。

　　2.2 治疗前后肾功能、血常规等均无明显改变。

　　2.3 不良反应： 其中双侧踝关节轻度水肿2例， 1例有肝功能轻度异常, 但未停药， 同时予以还原型谷胱甘肽保肝治疗2周后复查恢复正常， 后多次复查肝功未见明显异常， 考虑可能与文迪雅治疗无关。表1 治疗前后血糖及糖化血红蛋白变化表2 治疗前后胰岛素用量、血浆C肽水平变化表3 治疗前后血脂及体重指数的变化与治疗前相比：*P<0.05

　　3 讨 论

　　目前已知胰岛素抵抗会导致胰岛素抵抗综合征，在引起糖尿病的同时，也会引起高血压、血脂紊乱，同时也是肥胖的一个重要原因，进一步研究表明[1]，糖尿病及其并发症的本质是氧化应激导致的炎症反应，糖尿病患者在早期就已经有炎症反应过程在启动，而炎症反应也贯穿于动脉粥样硬化形成的始终，同样起着非常重要的作用，这种炎症反应的诱发和进展与胰岛素抵抗和高胰岛素血症密切相关。所以治疗糖尿病，不是单纯的降血糖，而是综合防治高血压、高血脂、肥胖等心血管疾病危险因素，预防糖尿病引起的大、小血管并发症，首先要治疗胰岛素抵抗，在控制血糖的同时兼顾其他指标，由此诞生了针对胰岛素抵抗的噻唑烷二酮类药物，具有代表性的药物是文迪雅。它是一种高选择性过氧化酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)激动剂[2],其作用机制是通过与PPAR-γ结合,激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR-γ,增加多种蛋白质的合成,调节胰岛素应答基因的转录,控制血糖的生成、转运和利用，同时也能减少TNF-α介导的脂肪细胞中游离脂肪酸的释放[3],从而达到改善胰岛素的敏感性的目的，此外该药物还可通过增强葡萄糖转运因子GLUT- 4对葡萄糖的摄取,使葡萄糖的摄取增加,从而降低高血糖[4]。大量的临床研究也证实该药物确实具有降压、调脂、抗炎和保护血管内皮细胞作用，可以减少糖尿病微血管和大血管并发症[5]。

　　本研究结果显示，与治疗前比较患者的餐后血糖在第8周就有明显改善，FBG和HbA1c在第16周也有明显改善，这些改善持续到24周，与治疗前比较FBG下降1.1 mmol/L，餐后2 h BG下降2.0 mmol/L，HbA1c下降0.9%，同时甘油三酯、胆固醇的水平也有明显改善，相反的胰岛素用量却明显减少。血浆C肽水平未见明显改变，可能与患者糖尿病病程较长，胰岛β细胞功能损伤较重有关。本组资料研究还提示经过文迪雅的治疗,患者的体重较前稍有上升,但尚不具有统计学意义,可能与噻唑烷二酮类药物使用时引起的水钠潴留有关;国外文献报道[6]发生率是3%～5%,在合用胰岛素治疗时会更高。因此使用该类药物治疗应当监测患者体重变化，注意患者心功能情况，可予适当低钠饮食及小剂量利尿剂，避免诱发心衰[7]。

　　综上所述，胰岛素治疗可以降低葡萄糖毒性作用，并有利于胰岛素β细胞恢复分泌功能和改善胰岛素抵抗,但胰岛素治疗所产生的高胰岛素血症也会带来负面的效应，与文迪雅联合应用可使高血糖得到满意控制，同时可以改善胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,减少胰岛素用量,二者起协同作用。

　　【参考文献】

　　[1] Pradhan AD, Ridker PM. Do atherosclerosis and type 2 diabetes share a common inflammatory basis?[J] Eur Heart J, 2002, 23(11):831-834.

　　[2] Perfetti R, D′Amico E. Rational drug design and PPAR agonists[J]. Curr Diab Rep, 2005, 5(5):340-345.

　　[3] Valverde AM, Benito M, Lorenzo M. The brown adipose cell: a model for understanding the molecular mechanisms of insulin resistance[J].Acta Physiol Scand, 2005, 183(1):59-73.

　　[4] Rieusset J, Auwerx J, Vidal H. Regulation of gene expression by activation of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma with rosiglitazone (BRL 49653) in human adipocytes[J].Biochem Biophys Res Commun, 1999, 265(1):265-271.

　　[5] Os I. PPARgamma agonists-antidiabetics with positive effects on cardiovascular risk?[J] Tidsskr Nor Laegeforen,2005,125(21):2929-2931.

　　[6] Strowig SM, Raskin P. Combination therapy using metformin or thiazolidinediones and insulin in the treatment of diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab, 2005, 7(6):633-641.

　　[7] Hartung DM, Touchette DR, Bultemeier NC, et al. Risk of hospitalization for heart failure associated with thiazolidinedione therapy: a medicaid claims-based case-control study[J].Pharmacotherapy, 2005, 25(10):1329-1336.