温脾汤治疗慢性肾脏病3、4期临床研究

作者                                    作者单位

秦铭                        广东省乐昌市人民医院，广东乐昌512200

1资料与方法

11

一般资料：受试者均为我院2007年8月~2008年6月肾内科门诊及住院患者。纳入标准:①符合CKD诊断标准，临床分期为3期、4期患者GFR中、重度降低[1]：15～59 ml/min(173 m2)-1，SCr：133～707 μmol/L。中医辨证为脾肾阳虚，瘀浊互结证者[2]。脾肾阳虚证：倦怠乏力，气短懒言，面色不华，食少纳呆，畏寒肢冷，腰酸膝软。瘀浊互结证：脘腹胀满，恶心呕吐，口中粘腻，面色晦暗。舌脉：舌淡，有齿痕或有瘀点瘀斑，舌苔白腻，脉沉弱或细涩。脾肾阳虚症状必备2项以上，瘀浊互结症状必备1项以上，并结合舌脉诊断;②年龄18~65岁，性别不限;③近1个月内未参加过其他临床试验;④未合并使用ACEI、ARB类药物或使用ACEI、ARB类药物时间超过2个月者;⑤自愿参加本临床试验并签署知情同意书。

12

排除标准：①合并有严重心脏疾病(心功能3级以上者);②严重肝脏疾病(AST、ALT超出正常值上限的15倍者)和造血系统(除外肾性贫血)等严重疾病、精神病患者;③合并有严重感染、酸中毒(CO2CP≤15 mmol/L)、血钾高于正常值者;④合并顽固高血压[患者服用包括利尿剂在内的三种足量、合适的降压药，且三种药几乎均接近最大量，血压仍>180/120 mm Hg(1 mm Hg=0133 kPa);⑦移植肾、糖尿病肾病;妊娠、哺乳期妇女。

13

分组与给药：符合以上标准的患者48例，按就诊顺序随机分为试验组和对照组。试验组：24例，平均年龄(432±123)岁;对照组：24例，平均年龄(413±104)岁。

用药方法：对照组：常规治疗措施包括：①饮食治疗，即低蛋白饮食、低盐低磷饮食、适当限制饮水量;②控制血压，于试验期间可以加用除ACEI、ARB外的钙通道阻断剂、β-受体阻断剂、α-受体阻断剂、利尿剂;如已经合并使用血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)者，入组时，维持同一剂量合并用药时间≥2个月，且在试验期间不得加量;③改善贫血：入组前，促红细胞生成素和铁剂应按照美国国家肾脏病基金会的“肾脏病生存质量指导”应用，剂量稳定后入组，试验过程中不得加量。

试验组：在常规治疗基础上加服温脾汤(大黄15 g，人参3 g，附子9 g，干姜3 g，甘草5 g)，1剂/d，水煎 2 次，早晚温服。

14

主要观察、评价指标：整个试验期间受试者随访3次(筛选期、治疗第4、8周末)。疗效性指标：血BUN、SCr、24 h尿蛋白、Hb、Alb、中医证候，中医证候疗效判定标准[2]：临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%;显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%;有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%;无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%)。安全性指标：血常规、尿常规、大便常规加潜血、肝功能(ALT、AST)、电解质(K+、Na+、Cl-)、心电图。中医症候于筛选期、治疗第4、8周末给予评估，其余指标均于筛选期及治疗第8周末进行检查记录。

15

统计学处理：采用SPSS130统计软件进行统计分析，计量资料均以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两样本均数t检验，组内比较用配对t检验。计数资料用Wilcoxon W秩和检验。显著性检验均采用双侧检验，P<005为差异有统计学意义。

2结果

21参与病例数：入选48例，试验组24例，失访和因不良反应脱落3例，纳入分析21例。对照组24例，失访和因不良反应脱落4例，纳入分析20例。最后进入结果分析两组共41例。

22

两组患者基线资料比较：治疗前，两组患者的年龄、体重、SCr等方面比较，差异均无统计

学意义(P<005)。见表1。

23

两组患者治疗前及治疗后8周血BUN、SCr、Hb、Alb、24h尿蛋白的变化：8周末试验组血BUN、SCr均有下降，与治疗前及对照组比较差异有统计血意义(P<005);Hb有升高，与治疗前及对照组比较差异有统计血意义(P<005);试验组Alb升高，24 h尿蛋白定量有下降，但与治疗前及两组间比较差异无统计学意义(P>005)。对照组血 BUN、SCr、Alb、Hb与治疗前比较差异均无统计学意义(P<005)。见表2。

24

两组患者治疗后中医症候的变化：试验组中医症候于治疗4周末均有不同程度改善，8周末显著改善，与对照组比较差异有统计学意义(P<005)。因为试验组平均秩号(285)大于对照组(131)，所以试验组疗效好。见表3。

25

不良反应：两组患者治疗 8周后血常规(白细胞分类及计数，血小板计数)、尿常规、大便常规加潜血、肝功能(ALT、AST)、电解质(K+、Na+、Cl-)、心电图等检查与治疗前比较均无明显异常。试验组2例用药1天后出现腹泻，4~7次/d，不伴腹痛(上述安全性指标检查均未有临床意义提示与腹泻相关)，停药后症状消失。不良反应发生率0095%(2/21)。试验期间未见其他不良反应。

3讨论

祖国医学认为慢性肾衰早中期的病理机制多为脾肾两虚，温浊瘀血阻滞，其中脾肾两虚为本病之本，温浊瘀血为本病之标，本虚标实为主要表现。因而临床上每以脾肾阳虚症性较为多见。温脾汤由大黄、附子、干姜、人参、甘草等组成，在国内外大量药理、临床研究上，已证实了对慢性肾脏疾病有明显的治疗作用[3]。方中附子大辛大热，走而不守，功能温脾暖肾，以驱散凝滞浊邪。大黄通腑导滞，祛瘀解毒，推陈出新，泻下体内蓄积浊邪。二者得配温而不躁，寒而不凝，相须为用，共为方中君药，脾肾兼顾，下而不损。臣用干姜，助附子温壮中阳，升降脾胃枢机，并止呕恶。同时佐以人参大补元气，助精养神，使以甘草益气补中，调和诸药。全方配伍温补以治本，泻浊以治标，宣清导浊，标本兼顾，使温下而不伤阳，补益而不留邪。诸药合用，共奏温脾益肾，泻浊祛瘀之功效。

依据现代药理研究，大黄具有改善氮质血症的作用[4]，其有效成分大黄鞣质能促进体内蛋白质的合成，抑制体内蛋白质的分解，使BUN、Scr随尿液排出增加和增加粪氮的排泄。大黄所含的另一种有效成分大黄素通过抑制细胞DNA的合成，延迟细胞周期的进程，从而抑制人肾成纤维细胞分裂增值，减轻肾间质纤维化的进程[5]。对附子的药理学研究表明它可增加抗氧化酶活性，提高机体抗自由基能力，并且可以通过改善细胞膜脂的流动性而保证细胞膜的完整性和正常功能的维持[6]。试验中治疗组的贫血有一定程度的改善，可能与附子增加了红细胞膜的稳定性，从而延长了红细胞寿命的作用有关。因此，笔者推测这是温脾汤能一定程度改善贫血的机制所在。干姜能增强胃肠张力和蠕动，有利于胃肠积气的排出，有利于营养物质的吸收[7]。人参益气补血，双向调节机体的免疫功能和代谢作用，提高机体的免疫力[8]。上述机制共同作用正是温脾汤改善CRF患者肾功能、改善贫血缓解中医症候的物质基础。

试验结果表明，温脾汤可显著降低CKD3、4期-脾肾阳虚瘀浊互结证患者的尿毒素，改善贫血，改善中医症候，且不良反应轻微，发生率低(0095%)，安全性高，是应用于CKD非透析疗法的有效方剂。

4参考文献

[1]王海燕,王梅慢性肾脏病及透析的临床实践指南[M]北京：人民卫生出版社，2003：7

[2]郑筱萸中药新药临床研究指导原则[S]北京:中国医药科技出版社,2002:163-167

[3]章洁，万毅刚温脾汤延缓慢性肾衰竭进展的机制[J]中国中药杂志，2006，31(17)：1473

[4]郑丰,黎磊石大黄对肾小管增殖的影响[J]中华医学杂志，1993,19(2):65

[5]王晓玲，王俭勤，夏延龄，等大黄素对人肾成纤维细胞抑制作用的研究[J]中国中西医结合肾病杂志,2002,3(11)：629

[6]张涛,王桂杰,白书阁，等附子对老年大鼠抗氧化系统影响的实验研究[J]中国老年学杂志,2001,21(3):135

[7]吴建华,张丽君药用姜研究进展[J]陕西中医学院学报,2002,25(1):61

[8]窦德强,靳玲,陈英杰人参的化学成分及药理活性的研究进展与展望[J]沈阳药科大学学报,1999,16(2):61