吉西他滨单独或联合方案治疗复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的效果观察

结外(鼻型)NK/T细胞淋巴瘤(ENKL)属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见类型,占NHL的2%~10%,多数病例原发于鼻腔和咽喉以上部位,少数原发于皮肤,其恶性细胞大部分来源于成熟的NK细胞,少部分来源于NK样T细胞,因此称之为NK/T细胞淋巴瘤。NK/T细胞淋巴瘤发病有地域差异,多发于亚洲以及南美洲,特别是中国、韩国和日本,西欧及北美少见[1-2]。这类淋巴瘤因高表达p-糖蛋白而容易出现耐药,即使增加化疗药物的剂量和自体造血干细胞移植也不能提高疗效[3-4]。吉西他滨是二氟核苷类抗代谢物抗癌药,广泛用于晚期淋巴瘤患者的挽救治疗,其对NK/r细胞淋巴瘤也有疗效。现将我院采用吉西他滨单独或联合方案治疗复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的效果报道如下。

资料与方法

1.一般资料:2009年1月至2O12年1月在我院采用吉西他滨单独或联合方案治疗的复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者2O例,其中男14例,女6例,年龄30~68岁。

2.方法:收集患者的信息,包括原发病灶部位、Ann Arbor分期、治疗方案、淋巴瘤国际预后指数(IPI)、治疗效果、末次随访时间和死亡原因。根据修正版淋巴瘤评价标准评价疗效[5],无进展生存期(PFS)从患者首次用药开始计算到病情开始恶化或死亡结束;总生存期(OS)从患者首次用药开始计算到患者死亡或末次随访结束。不良反应按1998年WHO抗癌药物急性与亚急性不良反应性分度(0~Ⅴ度)标准进行评估。

3.统计学方法:应用sPss13.0软件进行统计分析,采用Kap1an-Meier法计算OS和PFS,生存曲线之间的比较采用log-rank检验。P<0.O5为差异有统计学意义。

结果

1.患者临床特征:20例患者中有13例原发病灶位于鼻腔,5例位于皮肤,2例位于胃肠道;在接受吉西他滨治疗前,所有患者均接受了其他化疗方案治疗并出现病情恶化,其中4例患者接受了自体造血干细胞移植;其中5例患者Ann Arbor分期为I~Ⅱ期,其余均为Ⅳ期;吉西他滨按照100Omg/m2分别于第1、8天给药,每3周1次,其中2例患者采用吉西他滨和地塞米松联合治疗,10例患者采用吉西他滨、地塞米松和顺铂联合治疗,2例患者采用吉西他滨、地塞米松和卡铂联合治疗,2例患者采用吉西他滨、异环磷酰胺和奥沙利铂联合治疗,1例患者采用吉西他滨、异环磷酰胺、地塞米松治疗,3例患者采用吉西他滨单独治疗。患者的平均随访时间为9个月,PFs和0s等资料见表1。

2.治疗效果:20例患者中显效8例(40%),其中完全缓解4例(20%),部分缓解4例。4例完全缓解患者中有3例为原发病灶部位仅限于上呼吸道的Ⅱ期难治性NK/T细胞淋巴瘤,患者在接受SMIⅢ方案化疗或自体造血干细胞移植后复发,随后接受3~6个循环的吉西他滨、地塞米松和顺铂联合治疗后持续7.7个月以上未出现疾病进展;另1例完全缓解的患者为原发病灶位于皮肤的Ⅳ期难治性NK/T细胞淋巴瘤,接受SMILE方案治疗后出现疾病进展,在接受3个循环的吉西他滨、地塞米松和顺铂联合治疗后完全缓解,但死于感染。4例部分缓解患者在接受吉西他滨治疗4.7~6.3个月(中位数为5.0个月)后死于病情恶化。12例吉西他滨治疗无效的患者中,10例死于病情恶化,2例死于中性粒细胞减少性高热。20例患者的中位PFS和OS分别为2.2、3.4个月,其中8例显效患者的中位PFS为6.8个月,os因为还有患者存活不能确切计算(图1)。

3.不良反应:使用吉西他滨后患者Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为20%(4/2O),Ⅲ~Ⅳ度呕吐发生率为15%(3/20,Ⅲ~Ⅳ度腹泻发生率为5%(1/20),Ⅲ~Ⅳ度血小板减少发生率为5%(1/20),无肝肾功能损伤。

讨论

NK/T细胞淋巴瘤是预后最差的一类淋巴瘤,化疗策略通常参照治疗B细胞淋巴瘤来制定,但这类肿瘤高表达p-糖蛋白,因此用于治疗B细胞淋巴瘤的CHOP方案等对NK/T细胞淋巴瘤效果不佳。由于NK/T细胞低表达天冬酰胺合成酶,因此其对L-天冬酰胺酶敏感,随后在体内外实验的基础上相继建立了多种基于L天冬酰胺酶的联合化疗方案,最成功方案为sMILE和AspaMetDex方案,有效率40%~60%[6-7]。在SMIIF和AspaMetDex方案中所使用的药物主要有L-天冬酰胺酶、地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺和依托泊苷,目前关于其他药物对NK/T细胞淋巴瘤的治疗效果的报道很少,因此一旦⒈天冬酰胺酶类化疗方案治疗失败,很难找到补救化疗方案。

吉西他滨是一种核苷酸类似物,其活性产物二磷酸盐可抑制核糖核酸还原酶,从而降低DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸的量,使DNA合成终止,细胞死亡。前期吉西他滨多用于治疗晚期胰腺癌和晚期非小细胞肺癌,且联合用药效果优于单独用药[8-9]。吉西他滨常与顺铂联合使用,两者联合可增加细胞毒性,吉西他滨在促进DNA合成和修复障碍的同时还可使顺铂浓聚,增强顺铂抗肿瘤作用,顺铂也同时增强了吉西他滨所致DNA双链的变性作用,从而提高了治疗癌症的有效率。最近的一项研究显示吉西他滨治疗外周T细胞淋巴瘤,尤其是皮肤T细胞淋巴瘤也有较好的效果[10],因此其也可能用于NK/T细胞淋巴瘤的治疗。在本研究中,20例接受吉西他滨治疗的患者中显效8例,显效率40%,其中完全缓解4例(20%),而且在这8例显效的患者中有5例是L-天冬酰胺酶类化疗方案治疗失败的患者,可见吉西他滨作为L-天冬酰胺酶类化疗方案治疗失败后的补救方案是很有前景的。

综上所述,吉西他滨化疗方案可作为复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的补救治疗方案之一,但是其单独使用以及与其他化疗药物联合使用的优劣还有待进一步研究。

参考文献

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