血管性假血友病因子与肝脏疾病

　　作者：孙杏丽,冯志杰,陈翠英　　作者单位：050021 河北省石家庄市第五医院孙杏丽、陈翠英;河北医科大学第二医院消化内科冯志杰

　　【关键词】 血管性假血友病

　　血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)是血管内皮细胞受损的重要标志物。有研究表明,vWF为细胞外基质(ECM)的组成成分，在肝脏损伤和修复过程中发挥积极作用。

　　[1] vWF的结构与功能

　　vWF是由内皮细胞及骨髓巨核细胞合成的大分子糖蛋白[1],由一系列高分子量的多聚体组成,富含半胱胺酸。分子量从500道尔顿至12 000千道尔顿不等。可进一步分解成分子量更小的4种蛋白水解片段(189、176、150、140千道尔顿)而失去活性。由血管内皮细胞合成的vWF贮存于其胶质的Weibel palade小体中，当血管内皮细胞受损时，贮存于Weibel palade小体中的vWF释放入血参与凝血，是反映血管内皮损伤的特异分子标志物[2]。vWF基因全长178KB,定位于12号染色体短臂尖端，12P12 12pter区，含52个外显子，2～18外显子负责编码前肽和信号肽，前肽外显子编码成熟vWF亚单位，28号外显子是已知最大的外显子，编码A1、A2两个功能区，与vWF重要功能相关，是最易引起突变形成ⅡA、ⅡB的部位[3]。

　　vWF蛋白上有与其功能相关的多个作用位点，与血小板凝集有关的位点有：GPIb和GPIb/Ⅱa, vWF与GPIb结合引起血小板的凝集，此反应在血小板与内皮下黏附过程中极为重要。vWF还有2个胶原结合位点和一个肝素结合位点，vWF与Ⅷ因子以静电引力及疏水键形成复合体，能防止Ⅷ因子过早降解，对稳定Ⅷ的活性很重要。vWF在凝血机制中起到多方面作用,vWF数量减少或缺乏，结构或功能改变均可引起严重出血。

　　vWF有2方面的功能，它既是血浆中Ⅷ因子的载体，又是促进血小板黏附于损伤血管的因子。血液中Ⅷ因子是由Ⅷ:C及vWF所形成的复合物，保护Ⅷ因子不被蛋白水解过早的降解，使Ⅷ因子定位于血管损伤部位[4]。vWF是介导血小板与血管内皮下组织黏附的主要分子，其中大分子量的多聚体作用更强，目前已知它能参与血小板 血管壁，血小板 血小板之间的相互作用，在止血、血液凝固中发挥重要作用[5]。

　　在体内vWF以3种形式分布：(1)可溶性的血浆vWF;(2)细胞vWF以颗粒状储存于内皮细胞和血小板;(3)基底膜vWF以丝状形式与细胞外间质的其他组分如纤维连接蛋白、胶原蛋白Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ型共存。vWF在血液中的含量与应激反应、血管内皮损伤、血小板激活释放及肝网状内皮系统清除有关。

　　[2] vWF与肝脏疾病的关系

　　肝病时受病毒或免疫因素刺激，vWF的合成增加。肝硬化时内毒素血症使内皮细胞受损，vWF大量释放入血，而肝功能受损，肝脏Kupffer细胞清除及灭活vWF的功能降低，使vWF明显升高。以vWF为桥梁，血小板膜糖蛋白Ⅰb、Ⅱb 、Ⅲa与内皮细胞上的胶原等黏附，进一步引起血管病变的发生，使vWF的增高更显著[6]。

　　vWF主要分布在血液和内皮下，通过测定vWF的水平可以判定患者内皮细胞损伤的慢性或急性阶段[7]。肝炎患者肝组织中vWF沿肝窦的表达使肝窦内血流处于血栓前状态，易于形成微血栓，导致微循环障碍, 肝脏微循环障碍可以影响相应供血区域肝细胞的营养状况，造成肝细胞缺血缺氧，进而使肝功能受损[8]。血液中vWF含量因肝炎病毒的侵害或免疫反应损伤血管内皮细胞而改变。(1)与慢性肝炎的关系：Kulwas等[9]研究认为血管内皮细胞在止血方面发挥重要作用，肝细胞合成许多物质参与止血和纤维蛋白溶解，慢性乙、丙型肝炎患者由于血管内皮损伤导致血浆vWF和血栓调节蛋白水平明显增高，与血管内皮受损有关。范宗滂等[10]发现病毒性肝炎vWF较正常人显著升高，并随病情加重而增高，认为vWF升高与肝脏血管内皮损害程度成正比，可以作为反映肝脏血管内皮损害的一个非特异性指标，可用于判断病情和指导治疗。(2)与肝硬化的关系：胡滨等[5]研究发现肝硬变组血浆vWF明显高于慢性活动性肝炎及急性肝炎组，并在慢性活动性肝炎组中vWF升高与血清III型前胶原升高有相关性;Baruch[8]研究肝脏组织中vWF的表达，发现在肝硬化患者，vWF沉着物强烈表达在损伤组织界面，表明vWF在肝脏损伤和修复过程中发挥积极作用;Lisman等[11]研究认为肝硬化患者常伴有止血系统复杂的改变，其中包括vWF的水平增高，可能是对血小板数量及功能降低的一种补偿机制，有基本的止血作用;Albornozl等[12]通过对27例不同期肝硬化患者的研究，发现vWF的水平就象Child pugh评分一样，随病情的严重程度而增高，有腹水者比无腹水者明显增高，表明血浆vWF水平可作为肝硬化患者内皮紊乱的一个重要标志。(3)与暴发性肝衰竭的关系：Baruch等[8]发现急性和慢性肝衰竭患者vWF血浆水平增高，肝脏组织坏死区域中vWF沉着物的强烈表达表明vWF在组织损伤和修复中发挥作用;Vemura等[13]发现在酒精性肝衰竭中vWF相关蛋白酶缺乏，导致血浆vWF多聚体增加，血小板凝集，微循环障碍，最终导致多器官功能衰竭，认为vWF与高胆红素血症和炎症密切相关，对判断肝脏功能障碍和疾病进展有关，从而可以判断预后。

　　从vWF的功能看，血浆水平的升高应与血栓形成有关，研究认为vWF为ECM的成分之一，介导着血小板黏附于ECM[14]，具有止血作用。但肝病患者则表现为出血，而且研究发现，肝硬化并发消化道出血者vWF较无出血者高，这似乎很难解释。有些学者认为肝病患者虽vWF升高，但它与血小板结合的受体减少。Jaschonek等[15]用ELISA法，通过AN51黏合饱和分析显示，肝硬化患者超过50%的较健康对照组AN51结合点减少。Sanchez Roig等[16]也发现肝硬化患者血小板表面的GPIb分子相应减少，认为可能与肝硬化患者出血时间延长和出血素质有关。

　　肝纤维化是多种慢性肝病病情发展的共同病理基础,是肝脏纤维组织的过度沉积,是细胞外基质(ECM)的合成大于降解的结果。

　　多项研究表明,vWF为ECM的组成成分。Knittel等[17]报道正常肝中vWF主要表达于血管内皮和以点状或纤维状表达于肝实质中，急性肝损伤时可见于坏死区，而肝纤维化时vWF主要沉积在瘢痕形成的实质界面，也可见于间隔内和窦间隙细胞内，认为vWF为肝纤维化时ECM的一组成成分，所以检测vWF可反映肝损伤状况。Baruch等[18]也揭示了vWF为肝纤维化时ECM的组成成分，除胶原蛋白、糖胺多糖、纤维蛋白、纤维蛋白原等这些公认的ECM组分沉积在纤维化组织中外，vWF在肝损伤后纤维化的病理发展过程中也起到了重要作用。

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　　[18] Baruch D, Denis C, Marueaux C, et al. Role of von willebrand factor associated to extracllular matrices in platelet adhesion. Blood, 1991, 77:519 527.