动脉内接触溶栓治疗急性脑梗塞疗效观察

　　作者：陈来明1，李军荣1，李慎茂2，宋庆兵2，陈季南1　 作者单位：(1.南京医科大学附属江宁医院，江苏 南京　211100,2.北京宣武医院，北京　100053)

　　【摘要】 目的：探讨急性脑梗塞动脉内接触性溶栓治疗的安全性和有效性。方法： 对30例急性缺血性脑卒中病人在起病后6小时内进行尿激酶动脉内接触性溶栓，尿激酶用量30万U-75万U(平均50 U万)。结果： 21例获得动脉完全再通，3例获得部分再通，1例没有再通，脑血管造影未见明显异常5例。并发脑出血1例，消化道出血1例。随访6个月25人生活完全自理，1人生活部分自理，4人生活不能自理。结论： 动脉内接触溶栓可使血栓局部迅速达到较高的血药浓度，疗效好，见效快，用药总量小，并发症少。

　　【关键词】 脑梗塞,动脉内溶栓

　　[ABSTRACT] Objective： To evaluated the safety and effects of intra-atrial thromyolytic therapy on acute cerebral infraction. Methods：30 patients with acute cerebral infraction 6 hours of onset were intraatrially administrated with 300-750 thousands units urokinase within 6 h after onset.Results：21patients were completely recanalized， 3 patients were partly recanalized， but 1 patient failed. No obvious abnormality was identified in 5 patients. There are serious complication in two patients， including one with cerebral hemorrhage， and one with gastrointestinal bleeding. Follow up for 6 months showed that 25patients had complete life self-care， 1 patient had partial life self-care and 1 patient lost the ability.Conclusions： Intra-artrial thromobolysis was safe and effective for acute cerebral infraction treatment， and it can improve the prognosis.

　　[KEY WORDS] Cerebral infraction， Intra-artrial thrombolytic therapy

　　临床大量实验与研究表明，脑梗塞病人血管再通与临床症状改善关系密切[1]。急性脑梗塞动脉内接触性溶栓治疗能迅速直接地使闭塞的血管再通，挽救“半缺血状态的神经元”，使神经功能迅速得以良好的恢复，降低病死率、致残率，提高病人生活质量。

　　1　对象与方法

　　1.1　一般资料

　　2007 年3月至2011年01月对30例急性脑梗塞病人行动脉内接触性溶栓治疗，其中男性18例，女性12例;年龄42～73 岁，平均59岁。

　　1.2　临床资料

　　意识障碍2例，偏瘫26例，偏身感觉障碍12例，失语16例。颈内动脉闭塞3例，大脑中动脉闭塞6例，大脑中动脉分支闭塞14例，大脑前动脉闭塞1例(前交通未开放);椎-基底动脉系统闭塞1例，脑血管造影未见明显异常5例。起病距接受治疗的时间为1～12 h，颈动脉系统在6 h内，椎-基底动脉系统在12 h内。

　　1.3　禁忌症

　　溶栓前均行头颅CT平扫，已除外出血性脑卒中或已形成大面积低密度改变。禁忌证：活动性出血或已知有出血倾向病史者，有出血性脑血管病史，6个月内有严重脑梗死或颅脑、脊柱手术史，严重心、肝、肾功能不全;不能控制的高血压(180/100 mmHg以上);造影剂过敏等。

　　1.4　治疗方法

　　临床诊断为急性脑梗塞并有溶栓适应证者，立即建立静脉通道，按seldinger改良技术行股动脉穿刺插管脑血管造影(首选可疑侧血管)，找出责任血管，该处病变应能解释全部临床症状，同时，还应了解侧支循环情况。将溶栓微导管超选至血栓处，首先团注10万 U，随后经微导管将尿激酶以1万 U/min持续泵入，总量为30～75万 U，平均50万 U。脑血管造影未见明显异常者，在可疑侧试溶栓30万 U。注射30万 U尿激酶未通者应在微导丝的导引下，尽量将微导管穿入血栓内静推尿激酶，术中反复进行体格检查，了解症状恢复情况;并经导引导管造影，了解闭塞血管再通情况。对于血管再通后遗留的狭窄，行球囊扩张。注药过程中，应每15 min 手推少量对比剂，观察闭塞处血管再通情况，若血管已通应即刻停止溶栓。送返病房前行头颅CT 检查，以排除溶栓所致的脑出血。对于有再闭塞倾向的患者， 再通后应维持肝素化(低分子肝素 4 000U 皮下注射 q12 h ) ，以避免脑血管再次闭塞。

　　2　结果

　　2.1　临床结果

　　30例患者术后完全康复25例， 肌力改善2～ 3 级4例， 无效1例。1例溶栓再通后继发脑出血。随访6个月25人生活完全自理，1人生活部分自理，4人生活不能自理。并发脑出血1例，消化道出血1 例。

　　2.2　影像结果

　　溶栓后脑血管造影显示成功再通21例：21例完全或近完全再通，缺血区完全恢复灌注;3例部分再通并有小于50 %的缺血区灌注。无效1例：1例为大脑中动脉远段完全闭塞，血栓虽无变化，但其近、中段的豆纹分支小动脉供血区血流灌注似有加强;5例无变化，为脑血管造影未见明显异常。(附图如下)溶栓前正位　溶栓微导管到位正位　接触性溶栓后正位　　　　溶栓后局部球囊扩张　溶栓前侧位　溶栓微导管到位侧位 接触性溶栓后侧位　溶栓后局部球囊扩张侧位

　　3　讨论

　　3.1　理论依据

　　“缺血半暗带”理论是急性脑梗死动脉内溶栓治疗的理论依据。目前认为，脑梗死发生后，梗死核心区周围组织仍存在临界脑血流，一旦实现血管再通，这一区域的神经细胞就能够存活。溶栓药可尽快溶解血栓，恢复缺血区半暗带脑组织的血流灌注，抢救处于可逆性损伤状态的神经细胞。Overguard等[2]在鼠中风模型中证实溶栓治疗可以明显缩小梗死范围， 同时使其临床症状得以改善。目前国际上已有数个较大规模研究中心对溶栓治疗进行评价， 结果表明早期( 3～ 6 h) 动脉溶栓治疗效果是肯定的。美国卒中协会(American Stroke Association， ASA)推荐，对于发病6 h内的大脑中动脉等大动脉闭塞引起的严重脑梗死患者，经过慎重选择后可进行动脉内溶栓治疗 [3]。

　　3.2　严格掌握适应证

　　溶栓治疗的目的是挽救缺血半暗带组织，从而恢复神经功能，改善预后。缺血半暗带组织的存在是进行动脉介入溶栓治疗的依据。多数学者认为，介入溶栓治疗应在发病后6 h内进行，6 h 后治疗其并发症大大增加，尤其是累及豆纹动脉者，缺血的脑组织在血供重新恢复的短时间内，神经损害体征会有所加重，而形成再灌注的损伤。

　　3.3　尽快、尽早完善术前准备并开始介入溶栓

　　对临床怀疑急性脑梗死的患者，必须立即进行CT检查，并同时检查出血及凝血时间、部分凝血活酶时间以及INR。术前谈话应讲清患者目前的危险性，溶栓治疗的重要性及危险性，并签定手术协议书。应尽早开始介入溶栓治疗，介入溶栓治疗，即使不能使梗塞血管再通，也能改善一些小动脉的血流灌注，从而改善神经功能的状况。

　　3.4　急性脑梗死的溶栓途径

　　动脉溶栓疗法已广泛应用于临床，并且疗效肯定，是治疗脑梗塞最有效、最有前途的治疗方法之一。动脉溶栓较静脉溶栓或其他治疗方法有其优点： ①可以直接发现闭塞的血管，评价侧支循环状况。②在血栓部位直接给药， 减少尿激酶的用量。③可以直接机械性溶栓，使血栓碎裂。④闭塞血管再通率高。⑤可以同期实施血管成形术， 提高再通率。缺点是技术难度较大， 费时较长， 花费较大， 需要介入小组多人参与才能完成。临床评价[4,5] 亦表明， 局部动脉溶栓优于静脉滴注法， 因为静脉给药达到病变部位药物浓度低， 故疗效不显著;局部动脉溶栓， 接触血栓注药，可增加局部药物浓度， 减少用药剂量，其浓度高于静脉30 倍，尤其是对基底动脉血栓栓塞， 介入动脉溶栓治疗被认为是有效治疗手段。经动脉溶栓包括： 颈内动脉近端给药， 直接局部给药。接触血栓注药， 可增加局部药物深度， 减少用药剂量， 直接观察血栓溶解， 而且一旦再通即停止用药， 便于掌握剂量， 克服了静脉药物用量大， 并发症发生率高的缺点， 增强了药物效果。

　　3.5　溶栓药物、剂量及灌注速度的选择

　　目前，所用溶栓药物主要有尿激酶及重组组织纤维蛋白溶酶原激活剂( rt-PA)。尿激酶是从尿中分离出来的高分丝氨酸蛋白酶，对纤维蛋白酶是非选择的， 可直接活化纤维蛋白酶， 转化为纤维蛋白酶原， 使纤溶酶原中的精氨酸、缬氨酸化学键断裂转变为纤溶酶。尿激酶制品中含有高分子量尿激酶( 54 000) 和低分子量( 33 000) 尿激酶， 后者激活全身性纤溶的作用较对激活纤维蛋白上的纤溶酶强。其优点是对新鲜血栓溶解迅速， 副作用是用量较大， 有出血现象。rt-PA是存在于血管内皮和组织的丝氨酸蛋白， 其结构中有两个K 结构， 尤其是K2 对纤维蛋白血栓有特异的亲和力， 在局部有效地使纤维蛋白酶原转化为纤溶酶， 使纤维蛋白溶解。rt-PA其半衰期(3～5 min)较尿激酶(9～10 min) 短许多，再通率略高于尿激酶，但价格昂贵，而尿激酶价格便宜，就性/价比而言，尿激酶占优势，因而在脑梗死中尿激酶应用更为广泛。本组病例均采用尿激酶，常用剂量为30～75万 U ，灌入速度1万 U/min ，最大剂量控制在75万 U 以内。研究表明， 使用尿激酶溶栓剂量一般控制在75万U以下，在达到极量后，再追加尿激酶不仅不能明显增加血管的再通， 反而大大增加了脑出血发生率[6-8]。

　　3.6　急性脑梗死溶栓治疗的并发症

　　动脉溶栓治疗脑梗塞最主要的并发症为出血[9] ，主要表现为颅内血肿、出血性梗塞及弥散性出血， 但大多为无症状性出血。但是， 随着动脉内或局部溶栓以及纤溶选择性药物的应用，使出血的危险性大大下降。Theron等报告142例患者有1 例发生出血，其原因是将豆纹动脉误以为皮层支闭塞而进行溶栓治疗[10]。本组治疗30 例中并发脑出血1例， 消化道出血1例。其次为缺血再灌注引起的脑水肿和血管再闭塞。脑组织在缺血4～6 h 后，可使血脑屏障遭破坏，大分子的蛋白质从血管漏出导致血管外渗压升高，当恢复血供后，可加重脑水肿，水肿引起的占位可导致梗死灶扩大，甚至出现脑疝、死亡。严格掌握适应证是防止再灌注损伤发生的关键。本组病例均未发生再灌注损伤。

　　总之，动脉内接触溶栓治疗是局部用药，提高了局部溶栓剂的浓度，明显提高了再通率，又可避免全身用药引起的出血并发症，并经造影可确切了解溶通情况，是一种作用直接、效果显著、但有一定风险的治疗方法，值得推广应用。

　　【参考文献】

　　1　Berrouschot J ，Barthel H ，Hesse S ，et al . Reperfusion and metabolic recoveryof brain tissue and clinical outcome after ischemic stroke and thrombolytic therapy[J]. Stroke ,2000 ,31 (7) ： 1545-1551.

　　2　Overguard K，Sereghy T.Reduction of infarct volume by thrombolysis with RT-PA in an embolic rat stroke model [J]. Scand V Clin Lab Invest， 1993， 53( 4) ： 383-393.

　　3　张华军，张仁良，徐格林.急性缺血性卒中的动脉内溶栓治疗.国际脑血管病杂志，2006,14(9)：654-657.

　　4　齐文明，满文勤，荣欣亨，等.复方脑栓I号颈内动脉注射治疗脑血栓初步研究[J].中风与神经疾病杂志，1998,5(3)：182.

　　5　徐淦泉， 夏晓， 陈谋森，等. 超选择动脉内灌注激酶治疗急性缺血性脑卒中临床观察. 临床神经病学杂志，1997,10：177.

　　6　Eckert B，Kucinski T，Pfeiffer G，et al.Endovascular therapy of acute vertebrobasilar occlusion：early treatment onset as the most important factor[J].Cerebrovasc Dis， 2002,14(1)：42-50.

　　7　Eckert B，Kucinski T，Neumaier-Probst E，et al.Local intra-arterial fibrinolysis in acute hemispheric stroke：effect of occlusion type and fibrinolytic agent on recanalization success and neurological outcome[J].Cerebrovasc Dis,2003,15(4)：258-263.

　　8　Cornu C，Amsallem E，Serradj-Jaillard AA.Thrombolytic therapy for acute ischemic stroke[J].Am J Cardiovasc Drugs,2001,1(4)：281-292.

　　9　Wardlaw JM， Warlow CP， Counsell C. Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke [J] . Lancet,1997,350：607-614.

　　10　Theron J， Courtheoux P， Cosasco A， et al . Local Intraarterial fibrinolysis in th e carot id t erritory[J] . AJNR,1989,10(4)：753-765.