门诊病人的抗凝治疗

　　作者：郑晓强,陈君敏　　作者单位：福建医科大学附属第一医院血液风湿内科，福州 35000

　　【关键词】 门诊病人,抗凝治疗,华法林,普通肝素; 低分子质量肝素

　　华法林、普通肝素(UH)和低分子质量肝素(LMWH)可用于治疗静脉血栓栓塞(VTE)、预防心房纤颤及瓣膜置换引起的全身性栓塞以及中风和再发性心肌梗死等。LMWH的出现改变了门诊病人抗凝治疗的流程，急性VTE患者不再需要住院进行抗凝治疗，需要暂停华法林而进行有创操作的病人也无须住院进行过渡性抗凝治疗。本文将着重介绍门诊病人的抗凝治疗，特别是华法林和LMWH治疗方案的实施。其中的许多建议来自于第七届美国胸科医师学会(ACCP)会议关于抗栓和溶栓治疗的循证指南。

　　1 门诊病人的抗凝治疗的基本建议(表1)

　　表1 指导临床实践的主要建议

　　建议证据等级华法林以5 mg或10 mg的列表剂量方案开始治疗B对于多数VTE病人，门诊使用LMWH同住院使用UH一样安全、有效A对于急性深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PTE)病人，初始治疗方案应采用华法林联合UH或LMWH至少5 d直到INR 2.5±0.5A有高度血栓栓塞(TE)危险的病人要接受有创操作时，需要暂停口服抗凝药，此间可在门诊接受LMWH治疗C决定是否进行过渡性抗凝治疗时，应对出血的危险和TE的危险进行权衡C有高度TE危险的病人进行侵入性操作，术前4～5 d应停用华法林，术前2～3 d开始用UH或LMWH进行过渡性抗凝治疗，术后一旦取得稳固的止血，便以UH联合华法林重新开始抗凝治疗C A：结果一致的、高质量的、着眼于患者的证据; B：结果不一致的或质量不高的、着眼于患者的证据; C：一致意见、着眼于疾病的证据、一般的做法、专家意见或病例系列。

　　2 华法林

　　华法林通过干扰维生素K与维生素K环氧化物之间的循环转化进而使维生素K依赖蛋白末端区域γ羧基化，导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子减少。华法林也可抑制抗凝蛋白C和蛋白S的羧化，因而其在抗凝治疗的早期可能起促凝的作用。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的减少可用凝血酶原时间(PT)进行监测，并使用国际标准化比率(INR)使不同实验室的检测值具有可比性。

　　2.1 药物、食物和疾病状态的相互影响 药物、食物和疾病状态可增强或抑制华法林的作用(表2)。有些是通过抑制华法林的代谢使其作用增强，如甲硝唑和甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑(复方新诺明)等。胺碘酮可增强华法林的作用，由于其活性代谢产物的半衰期长(61 d)，故加用或停用胺碘酮需严密监测INR。

　　其他药物如巴比妥类、卡马西平、利福平可诱导华法林在肝的代谢，使体内有活性的游离的华法林减少，与这类药物合用时，华法林需要量增大。相反，甲状腺激素替代物如左旋甲状腺素可能会增加凝血因子的代谢，从而减少华法林的需要量。华法林合用水杨酸、非类固醇类抗炎药物可抑制血小板活性并造成胃的损伤，增加出血的危险。

　　许多富含维生素K的食物也可影响华法林的抗凝效果，重要的是让病人明白无需忌食此类食物，可以适量食用，但摄入量不宜波动过大，因为波动过大可导致INR值发生明显的改变。许多中草药如最常见的银杏也可影响华法林治疗的稳定性，可能需要减少华法林的用量。

　　某些癌症、进行性或急性心力衰竭、甲状腺功能亢进或减退及肝脏疾病等都可影响华法林的预期疗效。肝充血由于减少了华法林的代谢而引起体内有活性的游离的华法林增多，甲状腺功能亢进通过促进凝血因子的代谢而增强华法林的作用。

　　2.2 华法林的合理使用 华法林的合理使用包括华法林治疗的适应证、治疗目标和疗程。ACCP对这些问题进行了详细阐述(表3)。

　　最近两个研究对华法林初始剂量为5 mg或10 mg的列表剂量方案进行比较，其中一个研究认为5 mg初始用量能帮助病人更快达到治疗水平，而另一研究则显示10 mg初始用量的效果更佳。在这两项研究中存在着诸如病人年龄或住院病人与门诊病人的差异，所以应根据具体情况选用其中一个合适的方案。对于患有心房纤颤的老年病人来说，初始剂量5 mg的华法林可能更适合。而正在接受LMWH治疗VTE的年轻患者则应优先选用10 mg的初始剂量。这两个列表剂量方案对基层的临床实践很有帮助。

　　口服华法林2～3个初始剂量后，应对INR实施监测。尽管ACCP指南对于监控的频率未做特殊的建议，一般认为开始时每周2次，再每周1次，每2～3周1次以及每月1次这样依次递减。减少监测频率(如从每周1次减至2周1次)的条件是病人用药量稳定且INR稳定在治疗范围内。即使INR长期稳定在治疗范围内，也应至少每月监测1次。

　　如果INR在治疗范围外，应设法找到原因，对华法林药量的调整一般是增加或减少每周总用量的5%～10%。华法林的每周用法应尽可能简单，增加病人的依从性。当INR值高于治疗范围，应暂时停止用药，必要时加用维生素K。 表2 华法林的影响因素：药物、中草药及食物增强华法林的效用降低华法林的效用药物表3 华法林 治疗：适应证、目标和疗程

　　骨科手术选择性全髋关节置换术2.5(1A)28～35 d(1A)选择性全膝关节置换术2.5(1A)至少16 d(1A)髋骨骨折手术2.5(2B)28～35 d(1C+)VTE和PTE腿DVT或PTE#2.5(1A)首次发作，继发于可逆的危险因素：3个月(1A)。

　　首次发作，特发性：6～12个月(1A)，无限期使用(2A)。

　　发生于癌症患者：LMWH治疗3～6个月，接着华法林治疗，无限期使用(1C)。

　　有抗磷脂抗体的病人或有2种或2种以上易栓状态的病人：12个月(1C+);无限期使用(2C)。

　　抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏，凝血因子V Leiden基因突变或凝血酶原G20210A基因突变，高胱氨酸血症或凝血因子Ⅷ水平升高：6～12个月(1A);无限期使用(2C)。

　　有客观记录的2次栓塞事件：无限期使用(1A)。心房纤颤中风危险高▲2.5(1A)无限期使用持续性或阵发性心房纤颤§2.5(1A)无限期使用心房扑动2.5(1A)无限期使用选择性心脏复律2.5(1A)复律前3周,复律后4周(1C+) 心瓣膜病风湿性二尖瓣疾病伴有心房纤颤或有全身性栓塞病史2.5(1C+)长期(1C+)二尖瓣成形术2.5(2C)术前3周,术后4周(2C)机械假体心脏瓣膜主动脉瓣部位St.Jude Medical二叶瓣2.5(1A)长期二尖瓣部位3.0(1C+)长期主动脉瓣部位CarboMedics二叶瓣或Medtronic Hall倾斜碟瓣2.5(1C+)长期球/笼瓣3.0,加ASA(2A)长期机械瓣膜合并其它危险因素，如心房纤颤,心肌梗死,左房扩大, ,以及射血分数降低3.0(1C+)长期生物假体瓣膜2.53个月(1C+)冠心病能够进行细致、常规INR监控的病人2.5,联合ASA(2B)

　　3.5,不加ASA(2B)长期(直至4年)TE危险高的心肌梗死病人△2.0～3.0,

　　联合ASA(2A)3个月(2A)1级：非常肯定利益会超过(或不超过)危险、负担和费用;

　　2级：不很肯定利益会超过(或不超过)危险、负担和费用;

　　A：RCT，结果一致;B：RCT，结果不一致或有大的方法学缺陷;C：其它观察性或临床试验证据。RCT=随机对照试验

　　*治疗INR范围=治疗目标±0.5

　　#建议在UH或LMWH治疗的第1天开始华法林治疗(1A)

　　▲定义为：以前有缺血性中风、短暂性脑缺血发作、全身性中风;年龄大于75;左室收缩功能损害和/或充血性心力衰竭;高血压或糖尿病病史

　　§65～75岁，无其它TE危险因素;注：用阿司匹林(ASA)325 mg是可以接受的(1A)。

　　△为大的前壁心肌梗死，明显心力衰竭，超声可见心内血栓，有TE事件的病史

　　3 普通肝素(UH)与低分子质量肝素(LMWH)

　　3.1 UH的特点 UH是由不同分子质量的氨基葡聚糖组成的混合物，氨基葡聚糖分子质量在3～30 ku，平均分子质量15 ku。UH通过一个戊多糖与血浆中的抗凝血酶结合，形成的复合物可灭活凝血酶和其它凝血因子。

　　由于UH的抗凝作用难以预测，使用时需要严密的监控。肠外应用后2～3 h，血浆活性达到高峰。ACCP有关UH剂量调整和监控的指南建议，每6 h监测活化部分凝血活酶时间(aPTT)使其维持在正常值的1.5～2.5倍范围。由于测定aPTT的试剂在不同的实验室存在差异，ACCP建议每个实验室验证出用于监控肝素剂量的aPTT治疗范围。

　　UH的不良反应有肝素诱导的血小板减少症，长期使用UH可能发生骨量减少。鱼精蛋白可迅速抵消UH的抗凝作用，通常1mg的鱼精蛋白可抵消100单位的UH。

　　3.2 LMWH的特点 LMWH是肝素裂解出来的小片段，平均分子质量4～5 ku(范围2～9 ku) 。这些小片段与血浆蛋白亲和力不高，因此可较好地预测其抗凝效果。另外，由于巨噬细胞和内皮细胞不能有效地结合并灭活这些片段，因此LMWH在血浆中的半衰期较长，皮下注射3～5 h后血浆可出现药物峰效应。LMWH经肾清除，在肾衰的病人其半衰期延长。除了重度肥胖(体重达330磅，相当于149.7 kg)和肾衰竭的病人，多数LMWH治疗不需要实验室监控，如果需要监控，可在药物注射4h后行抗Xa因子水平的检测。

　　如果急需抵消LMWH的抗凝作用，可给予鱼精蛋白，每100抗Xa因子单位可给予1mg鱼精蛋白(1 mg依诺肝素等于100抗Xa因子单位)，但是鱼精蛋白不能完全抵消LMWH的作用。

　　3.3 LMWH在VTE及非大面积PTE的应用 对于VTE病人，门诊使用LMWH同住院使用UH通肝素一样安全、有效。使用LMWH减少了病人的住院需求。一项Meta分析证实，与UH相比，LMWH可降低总死亡率，主要是降低了癌症合并VTE患者的死亡率。LMWH抗凝治疗组的VTE复发、PTE复发、大出血、轻微出血及血小板减少症的发生率与UH组相似。对LMWH 1天1次和1天2次相互比较以及和UH进行比较，三组间的临床结果没有显著差异。ACCP推荐LMWH的用量为1天1～2次，癌症患者可考虑1天2次。五种不同的LMWH产品相比无显著差异。现有LMWH制剂及其治疗和预防剂量见表4。

　　VTE患者的初始治疗采用LMWH联合华法林(表5)，假如能很好地实施病人教育和随访，病情稳定的病人可从急诊科或基层医疗机构直接出院，或者在医院观察24h后出院。ACCP建议，用UH或LMWH抗凝治疗至少5d，直到INR达到稳定的治疗范围，在这之后的7～10 d要严密随访，以确保病人接受相应的实验室检查，遵医嘱服药，使INR 尽可能在5 d左右达到治疗范围。门诊病人用LMWH治疗的费用明显低于住院病人以UH治疗的费用，但LMWH的治疗效果需基于以下条件：(1) 病人了解本项治疗，能按要求随访;(2) 有连贯性的措施，能保证病人从注射LMWH快速并安全地过渡到口服华法林;(3) 对病人病情进行严密监控。综上所述，对接受LMWH治疗的病人如何开始华法林治疗以及如何维持用药已经建立了一套行之有效的方案。

　　为防止VTE病人在行走过程血凝块转输至肺部，以往建议病人卧床休息，但根据一项大的临床观察研究，没有证据表明卧床休息可以改善VTE病人结局。此外，几项研究都支持使用弹力长袜，尤其可作为预防血栓后综合征的一种方法。表4 抗凝药物：用量和适应证抗凝药物预防剂量治疗剂量FDA批准用于TE预防的适应证FDA批准的用于TE治疗的适应证华法林常规维持：

　　2～10 mg/d常规维持：

　　2～10 mg/d见表3见表3UH5,000 u

　　每8～12 hDVT：首剂80 u/kg，接着18 u/kg•h-1输入有发生DVT或PTE危险病人的预防周围动脉栓塞的预防DVT或PTE的治疗。

　　心房纤颤伴栓塞。

　　动脉外科和心脏外科手术期间的血栓预防。

　　周围动脉栓塞的治疗。

　　消耗性凝血病的治疗。LMWH

　　达特肝素

　　(法安明)5,000 u/d100 u/kg•12 h-1或200 u/kg•24 h-1不稳定心绞痛和无Q波心肌梗死，与ASA联用。 存在易发DVT的情况：关节置换、腹部外科手术、制动的内科病人无 依诺肝素40 mg/d1 mg/kg•12 h-1或1.5 mg/kg•24 h-1同上与华法林联用治疗住院的DVT(合并PTE或无PTE)病人。

　　与华法林联用治疗门诊DVT(无合并PTE)病人。 那屈肝素38u/kg•d-187 u/kg•12 h-1无无 亭扎肝素3 500 u/d175 u/kg•24 h-1无与华法林联用治疗PTE和DVT。比伐卢定-1 mg/kg 1剂与ASA连用，2.5 mg/kg•h-1持续4 h可持续以0.2 mg/kg用20 h无不稳定心绞痛行PTCA期间。地西卢定15 mg/12 h髋关节置换术后DVT的预防无重组水蛭素-0.4 mg/kg(最大量45 mg)1剂，或 0.15 mg/kg•h-1(最大量16.5 mg)持续2～10 d用于肝素诱导血小板减少症(HIT)病人VTE的预防HIT病人的血栓治疗阿加曲班-2μg/kg•min-1用于HIT病人VTE的预防HIT病人的血栓治疗磺达肝素2.5 mg/d体重<50 kg：5 mg

　　体重50 kg～100 kg：7.5 mg

　　体重>100 kg： 10 mg髋/膝关节置换或腹部外科术后DVT的预防治疗DVT或PTE，作为向华法林的过渡性用药 表5 DVT和非大面积PTE的治疗第一天开始用华法林和LMWH或UH，如果病情稳定，能来门诊就诊并能得到严密的监控，可以考虑门诊治疗。

　　根据华法林5mg或10mg的列表剂量方案开始华法林治疗，监控INR，调整华法林，INR目标值为2.0～3.0。

　　在用LMWH或UH 5d以上，INR稳定在2.0或2.0以上至少2d以后，停用LMWH或UH。

　　使用弹力袜预防TE后综合征。

　　如病人情况许可，让病人走动。

　　3.4 LMWH在癌症患者中的应用 LMWH治疗癌症并VTE患者获得的生存优势超出治疗血栓性疾病的作用。新近的一项前瞻性、双盲研究表明，对局部病变有进展或有转移性病变的实体瘤患者，给予LMWH可获得显著的生存优势。表明凝血因子的级联活化可能参与肿瘤生长、血管再生和肿瘤播散的过程。ACCP建议癌症并VTE患者初始使用LMWH治疗3～6个月(而不是5 d)，随后给予口服抗凝药。

　　3.5 过渡性抗凝治疗 接受长期口服抗凝治疗的病人因为要接受外科手术需暂停口服抗凝药，此间暂时给予UH或LMWH的抗凝治疗称为过渡性抗凝治疗。现在由于LMWH的应用，过渡性抗凝变得更为简便。在考虑是否给病人过渡性抗凝治疗时，应对病人TE危险(表6)与出血危险(表7)进行权衡。用LMWH进行过渡性抗凝治疗可明显降低病人手术期间医疗费用。有关过渡性抗凝治疗方案的建议见表8。

　　对于某些不太可能引起出血并发症的手术，不需要停用华法林，但是应在手术前1天和手术当日检测INR确保其不高于治疗范围。可能发生出血并发症的病人，术前4～5d应停用华法林，在手术完成当天晚上重新开始口服抗凝药治疗。低TE危险病人停用华法林期间，可不需要其它特殊的治疗。中度TE危险病人的治疗原则还不清楚。最近有临床试验表明，围手术期动脉血栓栓塞的发生率高于估算的年发生率。试验也证实，小手术或侵入性操作引发大出血的危险低，而大手术发生大出血的风险高。对于中度TE危险的病人，由于手术并发中风和出血的危险都升高，是否采用过渡性抗凝治疗要权衡利弊，并将病人的意愿考虑在内。倾向性的意见是术前术后不予过渡性抗凝治疗。此类病人若选择过渡性抗凝治疗，手术前2～3 d使用小剂量的UH或预防剂量的LMWH，术前12～24 h停用所有的抗凝治疗，术后再用小剂量UH或LMWH抗凝治疗。

　　高度TE危险的病人，手术前2～3 d应开始用足量的UH或LMWH，术前5 h停用UH，若用LMWH则术前12～24 h停用，术后一旦取得稳固的止血，可重新开始预防剂量或足量的UH或LMWH，并联用华法林。或者单用华法林进行抗凝治疗。如果大手术后用治疗剂量的UH或LMWH抗凝治疗，应严密监测病人，注意其出血的并发症。可以考虑术后先给予1～2 d预防剂量的UH或LMWH，然后再开始治疗剂量的UH或LMWH的抗凝治疗。

　　没有前瞻性、双盲随机对照研究对过渡性抗凝治疗进行评估。新近的研究表明，围手术期使用UH或LMWH增加的出血危险比以往所认为的更高。因此，实施过渡性抗凝治疗应更加慎重，讨论利弊关系时要有患方参与。这就意味着，除非TE危险很高如二尖瓣置换的病人，中度TE危险的病人手术后要少用过渡性抗凝治疗，应尽量使用预防剂量的UH或LMWH(表8 )。表6 血栓栓塞(TE)风险分级 表7 有创操作的出血风险分级及围手术期的处理建议

　　术前4～5d停用华法林，让INR恢复至接近于正常值。

　　术后重新给予华法林

　　如手术易诱发TE，给予预防剂量的LMWH或UH。2C

　　中度TE危险

　　术前4～5 d停用华法林。

　　不用过渡性抗凝治疗，或于术前2～3 d给予预防剂量LMWH或UH*。

　　术后开始给予华法林,联合预防剂量的LMWH或UH。

　　也可以按照表8的过渡性抗凝治疗方案，术后给予预防剂量的LMWH或UH。2C

　　高度TE危险：

　　按照表8的过渡性抗凝治疗

　　手术后获得稳固止血后，重新开始LMWH，也可考虑给予预防剂量的LMWH或UH2C

　　中度危险

　　(外科手术)腹部外科术、肛肠外科术、腋窝淋巴结切除术、扩张宫颈和刮宫术、睾丸鞘膜积液修补术、矫形外科术、起搏器植入术、植入型心律转复除颤器植入术、主动脉内膜切除术、颈动脉分流术、非白内障眼科手术(眼眶、泪囊及眼睑)、大范围的牙科手术(多齿拔牙)。低度TE危险

　　同上。

　　中度TE危险

　　同上。

　　高度TE危险

　　按照表8的过渡性抗凝治疗。

　　手术后获得稳固止血后，重新开始LMWH，也可考虑给予治疗剂量的LMWH或UH。2C

　　2C

　　2C

　　中低度危险

　　(非外科手术)采用经皮冠脉介入(PCI)或不采用PCI的冠状动脉成形术、非冠状动脉的血管造影术、上消化道内窥镜检查伴括约肌切除、冠状动脉造影术、结肠镜息肉切除术、支气管镜检法(有或无活组织检查)、活组织检查(前列腺、膀胱、甲状腺、乳房、淋巴结、胰腺)低度TE危险

　　同上。

　　中度TE危险

　　同上。

　　高度TE危险

　　同上。

　　2C

　　2C

　　2C

　　低最低度危险关节穿刺术、一般牙科治疗(清洁、修复、牙髓治疗、义齿、较小的牙周治疗、简单的拔牙)、眼科手术(白内障摘除术、滤帘切除术、玻璃体视网膜术)、采用激光的TURP、上下消组织检查化道内视镜检查有或无黏膜活组织检查。TE的任何风险级别

　　继续华法林治疗。

　　手术当天或术前1 d检测INR，确保其未超出治疗范围。

　　2C

　　TURP=经尿道前列腺切除术

　　1级：非常肯定利益会超过(或不超过)危险、负担和费用;

　　2级：不很肯定利益会超过(或不超过)危险、负担和费用;

　　A：RCT，结果一致;B：RCT，结果不一致或有大的方法学缺陷;C：其它观察性或临床试验证据。

　　表8 专家提出的过渡性抗凝治疗建议

　　天数建议-7停用阿司匹林，检测INR-5或-4停用华法林(香豆素)，监测INR-3或-2开始用LMWH，1天1次或1天2次-1术前12～24h持续给予最后一剂LMWH，监测INR，如≥1.5，给予维生素K(1mg口服)0(手术当天)不使用LMWH

　　对止血情况作出评估

　　当晚开始平常剂量华法林1继续平常剂量华法林

　　重新开始治疗剂量的LMWH(低出血危险的手术或/和高度TE危险的手术)或 预防剂量的LMWH(高出血危险的手术)2监测INR4～10监测INR

　　当INR≥2.0，停用LMWH