急性早幼粒细胞白血病49例临床疗效分析

　　作者：吴凡,夏瑞祥　　作者单位：合肥 安徽医科大学第一附属医院血液内科

　　【摘要】 目的 观察分析急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗、长期生存和预后因素。 方法 对2002年4月至2007年10月间49例APL患者进行临床分析。诱导治疗采用全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(As2O3)，缓解后治疗采用常规剂量As2O3和(或) ATRA与DA(柔红霉素+阿糖胞苷)，HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)，EA(足叶乙甙+阿糖胞苷)方案交替进行，总疗程3年。 结果 双诱导缓解率达93.4%，49例患者5年总体生存率(OS)为(83.4±7.1)%，5年无事件生存率(EFS)为(77.0 ± 7.5)%，其中初治WBC≤10×109/L者的5年EFS(83.5±8.3)%高于WBC>10.0×109/L(61.5±13.5)%者(χ2= 5.92，P =0.015)，而两者OS无明显差异。乳酸脱氢酶(LDH)水平与预后相关。 结论 As2O3联合ATRA治疗APL可获得良好的疗效，对于初治白细胞较高的患者，若初治能达到缓解并按期巩固治疗也有可能获得长期生存。

　　【关键词】 白血病,急性早幼粒细胞白血病,预后;生存分析

　　[Abstract] Objective To evaluate the efficacy, prognosis and long-term survival of APL patients. Methods The 49cases of newly diagnosed APL patients from April 2002 to October 2007 were enrolled into this study. Induction treatment containing all-trans retinoic acid (ATRA) plus As2O3,then followed by therapy with chemotherapy, containing DNR,homoharringtonine or etoposide plus Ara-C alternatively. The total period of treatment was 3 years. Resealts The complete remission rate achieved 93.4%, the estimated overall survival(OS) rate at 5 years was (83.4±7.1)%,while the event free survival(EFS) rate was (77.0±7.5)%. The 5-year EFS rate of patients with WBC less than or equal to 10×109/L was (83.5±8.3)%,which was higher than that with WBC greater than 10×109/L[(61.5±13.5)%,P<0.05],while the OS rate had nothing difference. LDH are poor prognostic factors for APL. Conclusion Induction therapy with ATRA+As2O3 is effective and safe for newly diagnosed APL. APL with high initial WBC can also achieve long-term survival if get CR for the first time and receive post remission therapy routinely.

　　[Key words] Leukemia; Acute promyelocytic; Prognosis; Survival analysis

　　急性早幼粒细胞白血病(APL)占全部急性髓细胞白血病(AML) 的7%～27%，既往采用化疗诱导治疗易诱发弥漫性血管内凝血(DIC)等严重并发症而成为白血病治疗的一个棘手问题，自从20 世纪80 年代开始应用全反式维甲酸和90 年代开始应用砷剂后， APL 的疗效和预后有了很大的改观， 我院于2002年开始应用ATRA 联合As2O3治疗初治APL 患者取得了良好的疗效，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象及临床特点 2002年4月至2007年10月来我院初诊的APL患者49例，其中男性26例，女性23例，男女比例约为1.1∶1，中位年龄34岁。入院时血常规:WBC(0.21～40.3)×109 /L (中位数6.17×109 /L)，Hb 30～137 g/L (中位数69 g/L) ， PLT(1～136)×109 /L (中位数22×109/L )。有出血症状者46例(94 %) ，符合DIC 诊断标准[1]者(PLT<50×109 /L或呈进行性下降，FIB<1.8 g/L，3P试验阳性或血浆FDP>40 mg/L或D-二聚体水平显著升高)11例。26例(53.1%)患者入院时有发热，14(28.6%)例患者出现肝、脾或淋巴结肿大。所有患者均结合形态学及细胞化学染色按FAB分型确诊，骨髓象检查:骨髓增生明显活跃或极度活跃，异常早幼粒细胞占0.51～0.96 (平均值0.87) ，外周白血病细胞占0.22～0.99 (平均值0.86)。27例患者行融合基因检测，25例阳性;26例患者行染色体检查，18例检测到t (15; 17)(q23 ; q21)，另8例为正常核型;22例行细胞免疫分型检查。患者初诊时的主要临床生物学特征见附表。

　　1.2 治疗方案

　　1.2.1 诱导治疗 所有患者一经确诊即给予ATRA 45 mg•m-2•d-1口服，0.1%As2O3注射液10 mg加入5%葡萄糖溶液静脉点滴连用28 d直至缓解。观察患者相关副反应，治疗中若外周血WBC≥20×109/ L，则加用羟基脲1～3 g/d 口服或加用小剂量高三尖杉酯碱1 mg/d联合化疗，根据外周血白细胞计数决定使用时间，一般2～3 d。每

　　2~3 d 复查血常规，每周复查肝、肾功能，有凝血功能异常者及时监测凝血指标但未予特殊处理。若患者出现维甲酸综合征(RAS)即给予地塞米松或加用小剂量高三尖杉酯碱化疗。若仍不能耐受，则减少ATRA剂量或停药待症状减轻或消失后再考虑逐渐加量应用。

　　1.2.2 缓解后治疗 缓解后患者开始巩固治疗，方案为DA，其他蒽环类加Ara-C、HA、MDAra-C，序贯化疗后用As2O3治疗15 d，以后重复上述治疗方案，间歇期第1年30 d，第2年2个月，第3年3个月，ATRA 20～30 mg/d，于每疗程化疗结束后连服15 d， 3年后停止治疗。每次复查骨髓象，对于髓内复发病例，采用As2O3再次诱导缓解;对于中枢神经系统复发的患者，每周进行2～3 次脑脊液分析及鞘内注药(甲氨蝶呤+ 阿糖胞苷+ 地塞米松)，治愈后再注药3次以巩固疗效并多次行腰穿复查。

　　1.3 疗效判断 完全缓解(CR)的标准参考张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[1]。总体生存期(overall survival，OS)规定为自诊断到死亡或末次生存随访日所经历的时间;无事件生存期(event-free survival，EFS)规定为自诊断到第一次事件发生或末次随访日期，其中事件评估包括治疗失败、复发或死亡(各种原因)。

　　1.4 统计学处理 以Kaplan-Meier法作生存分析，生存曲线比较采用Log-rank检验，各因素与长期生存之间的关系采用χ2检验 (Fisher精确概率法)，统计软件采用SPSS16.0。

　　2 结果

　　2.1 治疗结果 在以ATRA和As2O3为基础进行诱导治疗的49例患者中，46例患者达到血液学缓解，CR率93.4%，获得完全缓解的平均时间为(28.52±5.14)d。诱导失败的3例患者中2例WBC >10.0×109/L，最终于治疗的第3、4天死于严重的DIC (颅内出血)，另1例在治疗第11天出现RAS后并发不完全肠梗阻及精神症状自动出院。初诊时有凝血功能异常的患者，在诱导治疗2周内均可恢复正常，没有出现新发的凝血异常。40例患者在诱导治疗后均出现白细胞升高，平均峰值为56.6×109/L达峰时间平均为(11.54±4.59)d。

　　获得CR后4例患者分别在巩固治疗2、2、5、5次后失访。随访至2008年10月30日，本组共有4例患者出现复发，5年累积复发率(CIR)为9.52%(4/42)。 其中2例表现为中枢神经系统复发而骨髓缓解，均发生于第一次巩固治疗时。此2例中1例于鞘内注射3次后转阴，但第2次入院巩固治疗行脑脊液检查时再次发现白血病细胞，继续鞘注并选用易透过血脑屏障药物化疗后缓解，随访13个月脑脊液及骨髓均正常;另1例经上述治疗未缓解，3个月后死亡。髓内复发的2例患者中1例在巩固治疗4次后因经济原因中止治疗于3年后(2008年8月4日)出现髓内复发，并在入院第2天死于颅内出血;另1例也因中止疗程导致复发，经再次双诱导后缓解，并于13个月后达到分子学缓解。

　　整个缓解后治疗阶段除上述2例复发死亡患者，另有3例患者死亡，分别发生于缓解后第3、6、6个月。2例死于颅内出血，1例死于严重肺部感染。

　　2.2 不良反应 诱导期间38例(80%)患者出现不同程度口鼻干燥和头痛、发热等症状，对症处理后多能耐受。23例(49%)患者出现肝功能损害，18 例为轻中度转氨酶升高(ALT 40～120 U/L)，占78%，5 例ALT超过120 U/L， 占22%，患者保肝治疗后转氨酶均可恢复正常。1例患者在治疗第5 天时出现肾功能损害(Cr 434 μmol/L)，伴有轻度肝功能损害(ALT 76 U/L)，遂停用As2O3，单用ATRA诱导并予保肝利尿对症治疗， 3周后肝肾功能恢复正常，复查骨髓示缓解。6例(13%)患者在治疗过程中发生RAS，停用ATRA并对症处理， 其中1例并发不完全肠梗阻及精神症状自动出院后失访，其余5例均缓解。2例出现脑出血，1例出现呼吸道消化道出血，经积极脱水降颅压及输血止血处理均缓解。另有1例出现有Q-T延长，停As2O3 5天后复查心电图正常。其他治疗相关毒性主要是感染、恶心、食欲不振。另有1例患者在诱导治疗期间因白细胞高使用激素对症治疗，3个月后出现左下肢股骨头坏死，缓解后治疗期间监测肝肾功能、心电图，未见显著异常。

　　2.3 生存及预后分析 随访至今(2~78个月，中位随访时间31.6月，其中随访超过5年者6例)，仍有42例患者存活，预计生存时间为59个月。本组病例的5年OS率为(83.4±7.1)% (图1)，其中WBC≤10.0×109/L者的5

　　年OS率为(81.4±10.3)%，而WBC> 10.0 ×109/L者仅为(51.6±14.7)%，两者差异无统计学意义(χ2=2.37 7，P =0.124 )(图2)，而全部病例5年的EFS率是(77.0±7.5)%(图3)。其中WBC≤10.0×109/L者的5年EFS率为(83.5±8.3)%，而WBC>10.0×109/L为(61.5±13.5)%，两者5年EFS率的有差异(χ2= 5.92，P =0.015)。PETHEMA及GIMEMA研究组[2]基于WBC和PLT水平将初治患者分为低危、中危和高危(低危组:WBC<10×109/L，PLT>40×109/L;中危组:WBC<10×109/L，PLT≤10×109/L;高危组：WBC≥10×109/L)，本研究比较了三组的长期生存率，无明显差异(见图4)。

　　2.4 融合基因的变化 缓解后第一年每隔3个月检测一次融合基因，以后2~3年每隔6个月检测一次。

　　23人进行了上述观察，除2例持续阳性的患者，其余21例均于3~18个月后转阴(中位时间10个月)，其中2例出现再次转阳，予As2O3诱导28天，目前仍在密切随访中。

　　2.5 疗效相关因素分析 分别分析了性别、年龄、LDH、WBC、Hb 、PLT、细胞学亚型、PML/RARa融合基因亚型、CD2、CD34与长期生存的关系，结果表明:乳酸脱氢酶(LDH)的高低与预后相关(P<0.05)，而与其他指标无明显关联。

　　3 讨论

　　2000年以后， ATRA联合As2O3开始应用于初治APL患者的诱导治疗。沈志祥等[2]人随机比较单用ATRA或As2O3及两者联合诱导治疗的疗效并用RT-PCR技术检测PML-RARa转录本以评估肿瘤负荷，结果显示联合治疗组获得缓解的时间大大缩短，缓解时的肿瘤负荷量也明显降低。从以往所报道的疗效来看，单用ATRA、ATRA+化疗和单用As2O3治疗的CR率一般都在85 %～95 % ，本方案的CR 率为93.4% ，故并不明显优于其他方案。但从获得CR所需的时间来看，ATRA 治疗组获得CR的平均时间约(44.5 ±15.6) d， As2O3组为(30.3 ±7.14) d，而本方案为(28.52±5.14)d ，CR时间缩短。影响缓解率的主要原因是诱导期死亡。Javier等[3]人对此进行了相关研究表明：出血所致最常见(5%)，其次为感染(2.3%)和维甲酸综合征(1.4%)。多变量分析显示各自的相关因素为：致命性出血(异常清蛋白水平，外周血出现幼稚细胞，有凝血障碍)，致命性感染(年龄>60岁，男性，发病时有感染)，致命性分化综合征(ECOG积分≥2分及异常清蛋白水平)。本组患者中有2名患者发生早期死亡，均死于出血，与上述分析相符。因病例数较少，未行相关性分析。

　　完全缓解后如何巩固治疗是否复发以及延长生存期的一个重要因素。而白血病细胞对砷剂与维甲酸的耐药机制不同，合用可减少耐药的发生， 同时砷剂和(或)维甲酸交替应用， 使砷剂(或)维甲酸的治疗出现间歇， 从而有利于恢复机体白血病细胞对砷剂(或)维甲酸的敏感性。国内文献报道，维甲酸和砷剂交替维持治疗， 持续缓解时间较长， 死亡及复发率明显减少[4]。我院采用此方案治疗，5年OS率达到(83.4±7.1)%，5年的EFS率也达到(77.0±7.5)%。从复发的病例来看， 2例髓内复发的患者与治疗不正规有关。另2例中枢神经系统复发的患者均在第一次巩固治疗时出现，虽初始白细胞均不高，但入院时均有不同程度出血，推测是否当时即有少量颅内出血而维甲酸和亚砷酸通过血脑屏障作用弱，无法清除颅内的白血病细胞，导致中枢神经系统复发。

　　本文同时分析了性别、年龄、LDH、WBC、Hb 、PLT、细胞学亚型、PML/RARa融合基因亚型、CD2、CD34与长期生存的关系。通常认为高白细胞是APL最重要的不良预后因素。本文对低白细胞和高白细胞组进行分析表明两组患者EFS有显著差异(P =0.015)，而OS则差异不大，表明此类患者若能达到完全缓解并按期治疗，亦可长期存活，但存在一定复发风险。另外本研究发现LDH与预后有关(P=0.024)。研究发现[5]LDH 主要来源于白血病细胞，它可作为代表全身白血病细胞负荷的一项重要指标。

　　PML/RARa融合基因持续阳性是APL的一个不良预后因素，本组中有23人进行了此项指标的观察，其转阴的中位时间为10个月，对其中2例出现再次转阳的患者及时予As2O3诱导，研究结果表明[6]:PML-RARa 融合基因持续阳性或者消失后再次出现均与APL 复发相关，而这种分子复发要早于临床复发，在分子复发时采取干预措施，可使患者达到二次分子缓解，并且治疗危险性低。

　　综上所述， As2O3、ATRA联合治疗APL 可获得良好的疗效，长期随访亦未发生明显毒副反应，对于初治白细胞较高的患者，若能达到缓解也可能获得长期生存。

　　【参考文献】

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　　[3] De La Serna J，Montesinos P，Vellenga E，et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin. Blood，2008，111: 3 395-3 402.

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　　[5] 李栋梁，宣宝和，张静.急性白血病血清乳酸脱氢酶测定及其预后意义的研究. 中国医师杂志，1999，1(3):9-10.

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