老年霍奇金淋巴瘤治疗进展

　　作者：王学文　　作者单位：江苏省南京市，中国人民解放军南京军区南京总医院血液病科

　　【关键词】 老年 霍奇金淋巴瘤 治疗进展

　　60岁霍奇金淋巴瘤(HL)患者占总HL人群的20%[1]。癌肿还将成倍地罹及>65岁的老年人[2]。然而,在儿童和年轻成人HL获得满意疗效的现代化疗和放疗,对>60岁的患者未能获得同样的成功[19],年轻HL患者常规采用的、能耐受的,如ABVD方案[阿霉素(Adr)、博莱霉素(Bleo)、长春花碱(VLB)、氮烯咪胺(DCBZ)]在老年患者难以实施[1,79]。老年恶性肿瘤将成为肿瘤学中最重要的课题之一。

　　在老龄组约有5%的患者生前并未怀疑HL,而未接受过任何治疗。大多数老龄组患者表现为进展期[23]、美国东部肿瘤协作组体力状态(ECOG)积分、共存疾病多和体弱,难以耐受以治愈为目的全量化/放疗,且易进一步发生新的并发症[2]。这提示该年龄组HL患者的生物学差异使得化疗治愈的可能性较小[2]。该年龄组中结节硬化型仍然是最常见的类型之一[1,4],还有较多的混合细胞型。此外,与年轻HL患者相比,老龄组患者ReedSternberg细胞EB病毒阳性者较多[10],相当比例的患者治疗转归差[1,10]。早期病变患者如采用化疗和累及野放射治疗其转归与年轻患者类似[1112]。而进展期患者的治疗结果仍然不满意,需要进一步调研[4]。

　　1 流行病学和病理学

　　既往20年中一般认为弥漫性大B细胞淋巴瘤的发生率逐步增加。这并不反映HL的发病率(2～3)/10万人恒定不变。由于血液病理学诊断的改善,先前确定的中老年HL第二高峰不再那么明显,这是因为许多原先诊断为淋巴细胞消减型HL的病例现已知是非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例(T细胞间变型大细胞淋巴瘤,Ki1间变型淋巴瘤或富T细胞B细胞淋巴瘤)。 据英国北部区域老年HL调查60～69岁发病率分别为1.97/10万,≥70岁为2.18/10万[1]。德国HL研究组(GHSG)报道不同组织学亚型老年HL患者回顾性复习证实与年轻患者(19%)相比,在老年患者以混合细胞型发病更多(35%)(P<0.001)。相反,结节硬化型在老年组比年龄稍轻组少见,分别为41%比66%(P<0.001),然而,该亚型在不同年龄组仍然最为常见[3]。淋巴细胞优势型/富淋巴细胞和淋巴细胞消减型在老年和年轻患者发病率相近。有资料提示混合细胞型和结节硬化型之间老年患者的转归无差异[1]。

　　Jarrett等[10]对HL诊断中ReedSternberg克隆性EBV阳性问题研究发现,与15～34岁和35～49岁的患者相比,EBV相关HL多见于≥50岁的患者。EBV阳性看作≥50岁的HL患者临床转归差的预后因素,但<50岁的患者则不然。EBV阳性状态亦与疾病的进展期相关。推测该类患者对EBV缺乏免疫反应,存在免疫缺陷状态,从而发展为更加进展的疾病。

　　2 临床表现和分期

　　老年HL患者与年轻患者临床表现有所不同。Erdkamp等研究>50岁的HL患者Ⅰ～Ⅳ期的分布不太相等,年轻患者中Ⅱ期的患者明显增多(P<0.001)。此外,更多老年患者倾向于表现B症状。Enblad等报道老年患者中进展期的更多(P=0.02)。而Stark等[1]报道≥70岁的患者比60～69岁处于早期阶段的更多。据GHSG对老年淋巴瘤的治疗分析显示,与3879例<60岁的患者相比,372例≥60岁的患者以女性、B症状、血沉加速和较高的ECOG显著增多,而大的纵隔包块和大肿瘤容量病变的患者较少[4]。此外,老年HL患者中早期和进展期的增多。Weekes等[3]亦报道更多的老年HL患者体能状态差、诊断时B症状和大容量病变较少。概言之,老年HL患者更常表现B症状、体能状态较差和瘤块小。亦有较少数患者处于中间的临床病期,早期和后晚期的患者较多。分期措施都采取非侵入性CT检查,老年HL患者在临床可见到骨髓累及而血红蛋白值正常的患者。为此,>60岁的患者推荐全部都需做骨髓活检[11]。

　　3 治疗

　　3.1 早期疾病的一线治疗

　　3.1.1 COPP[环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、甲基其苄肼(PCBZ)、泼尼松(Pred)]/ABVD化疗:有关Ⅰ和Ⅱ期老年HL患者特殊转归的文献报道特少,大多数来自德国和意大利研究组。GHSG HD 8 试验将早期不利分期的患者随机进行4个疗程COPP/ABVD化疗和累及野或扩野放射治疗。与年轻患者相比,该研究中的老年患者5年治疗失败(FFTF)率和总生存率(OS)较低,FFTF为87%比64%(P<0.01),OS为94%比70%(P<0.01)[6]。老年患者扩野放射比累及野放射转归较差,其5年FFTF(58%比70%,P=0.034)和OS(59%比81%,P=0.008)较低。扩野放射的毒性增加。

　　3.1.2 CHOP21方案:最近采用熟知的CHOP21方案(CTX、Adr、VCR、Preb，21 d重复下一疗程)治疗老年HL患者的研究。Kolstad等[12]报道29例老年HL患者中Ⅰ～ⅡA期11例,ⅡB～Ⅳ期18例。早期患者接受2或4个疗程CHOP21(取决于存在的危险因子),继之安排累及野放射治疗。早期患者完全缓解(CR)率为91%。3年OS和无进展生存(PFS)率分别为91%和82%。

　　3.1.3 VEPEMB方案+累及野放射治疗:Levis等[11]设计的VEPEMB方案[VLB、CTX、PCBZ、依托泊甙(Etop)、米妥蒽醌(Mito)、Bleo]治疗105例老年HL患者,其中48例为ⅠA～ⅡA期。采用3个疗程VEPEMB化疗+累及野放射治疗。CR率为98%，5年无失败生存率(FFS)和OS分别为79%和94%。

　　以上结果表明短疗程化疗+累及野放疗是老年HL合适的处理。Levis等[11]资料提示可供老年患者应用的,是毒性较少的VEPEMB方案,而不是ABVD方案,后者是早期HL年轻患者的标准治疗。有些资料表明预后有利的早期HL患者仅需2个疗程化疗,而预后不利的早期患者以4个疗程为好[1214]。

　　3.2 进展期患者的一线治疗

　　3.2.1 老年患者标准的一线治疗

　　3.2.1.1 ABVD和BEACOPP方案的评估:目前ABVD方案国际上视为标危进展期HL的金标准化疗,虽然更强力的方案,诸如增量的BEACOPP方案(Bleo、Etop、Adr、CTX、VCR、PCBZ、Pred)在德国和其他机构亦有应用,但这些方案相对价值的评估还在进行中。老年HL对这样的方案尚无实质性的资料,因为这些方案常因毒性太多,难以用于老年患者特别是>70岁的患者,虽然用于65岁的患者相当常见[4]。

　　3.2.1.2 Ch1VPP 方案:美国内布拉斯加州(Nebraska)组于262例初治HL患者非随机比较Ch1VPP方案[苯丁酸氮芥(Ch1or)、VLB、PCBZ、Pred]与Ch1VPP/ABV杂交方案[3]。≥60岁者56例,<60岁者205例。老年患者中采用Ch1VPP 31例,杂交方案25例。老年患者和年轻患者5年无事件生存率(EFS)分别为31%和75%,5年OS分别为39%和87%(P<0.001)[3],这显示老年患者预后差。此外,用Ch1VPP和Ch1VPP/ABV杂交方案治疗的老年患者5年EFS分别为24%比52%(P=0.011),5年OS分别为30%比67%(P=0.0086),显示Ch1VPP治疗的患者预后较差。

　　3.2.1.3 MOPP方案与ABVD方案的比较:瑞典Landgren等评估88例进展期HL患者ABVD方案与MOPP(氮芥、PCBZ、VCR、Pred)方案的相关剂量强度(RDI)和化疗类型的影响。全组5年病因特殊的生存率(CSS)和OS分别为51%和39%。RDI>65%患者比RDI≤65%者其CCS和OS显著为好(P分别为0.024和0.029)。此外,应用蒽环类为基础的化疗患者其RDI>65%比RDI≤65%的患者和应用MOPP类方案的患者(不论其RDI)显示良好的OS (P=0.001)。相反,这些组间CSS无显著差异。尤其应用ABVD类化疗的绝大多数(92%)患者RDI是>65%,而MOPP类化疗患者仅24%。

　　3.2.1.4 BEACOPP方案与COPP/ABVD杂交方案的比较: GHSG HD9试验将66～75岁ⅡB～Ⅳ期患者随机COPP/ABVD 8个疗程(26例)和BEACOPP方案8个疗程(42例),化疗后18例有大容量病变或残留病变的患者接受巩固性放射治疗。COPP/ABVD方案18例(69%)和BEACOPP方案23例(55%)完成计划安排的全部疗程数。CR率为76%,组间无任何差异,进展性疾病患者的数量亦无差异(COPP/ABVD 8%和BEACOPP 7%)。BEACOPP治疗期间死亡率(17%)比COPP/ABVD(4%)更高,部分缓解的病例数COPP/ABVD组高于BEACOPP组，分别为12%比0。2组的5年FFTF均为46%。BEACOPP 5年疾病特异的FFTF比COPP/ABVD更好,分别为74%比55%(P=0.13)[5]。然而5年OS无差异,2组均为50%,可能由于BEACOPP组毒性较大,使增量的BEACOPP并不能带来更好的转归。

　　3.2.1.5 CHOP21:Norwegian报道老年HL患者CHOP21方案的评估,29例HL患者中18例为疾病的进展期,接受CHOP21 6～8个疗程,随后作残留病变放射治疗。CR率为93%,3年OS为67%和3年PFS为72%[12]。治疗的患者并不除外有并存的疾病,27例(93%)患者完成治疗安排。

　　应用蒽环类为基础的化疗治疗老年进展性HL具有较大的治疗价值,虽然对并存心血管疾病的老年患者可能有问题。关键是有效治疗剂量和可接受毒性间的平衡。

　　3.2.2 老年进展期HL特别设计的化疗

　　3.2.2.1 CVP/CEB方案:有关老年进展期HL治疗特殊设计的相关文献甚少。意大利Levis 等[11]早在20世纪90年代开始报道CVP/CEB(Ch1or、VLB、PCBZ、Pred、CTX、Etop、Bleo)和VEPEMB方案。CVP/CEB为低毒方案,治疗25例老年进展期HL耐受良好,治疗终点CR率为73%,与其他类似的低毒方案相比显著升高。然而5年EFS和OS分别为32%和55%,与对照组相比无差异。可能由于CVP/CEB组具有高复发率。

　　3.2.2.2 VEPEMB方案:Proctor等[13]报道105例HL患者中57例为进展期,采用VEPEMB 6个疗程,大容量病变或残留包块另加放射治疗。患者对该方案的耐受良好,大多数患者可接受用药，仅1例死亡。在治疗结束时CR为58%,5年FFS和OS分别为34%和32%。过度脆弱和有共存疾病的患者除外,另采用替代方案治疗。

　　3.2.2.3 ODBEP方案:Macpherson等[15]采用ODBEP方案(VCR、Adr、Bleo，Etop、Pred),CR后2个疗程,最多8个疗程。累及野或扩野放射治疗35 Gy/min 35次治疗老年进展期HL患者。其结果与MOPP/ABV方案治疗的老年HL患者作历史比较。ODBEP组5年无病生存率(DFS)和OS高于MOPP/ABV组,然而差异并不显著,2组DFS分别为49%比37%;OS分别为 42%比32%。2组耐受良好,但ODBEP组骨髓毒性较低[15]。

　　3.2.2.4 BACOPP21方案:GHSG对BACOPP21的研究正在进行中[4]。BACOPP21是3周方案,在BEACOPP方案基础上省略了Etop,以减轻骨髓毒性、延长粒细胞减少和继发感染。同时将Adr剂量从25 mg增至50 mg(参照CHOP方案所用的剂量)以维持治疗的细胞毒作用。研究对Ⅱ～Ⅳ期患者开放,根据治疗的反应使用6～8个疗程。现正等待初步结果。

　　3.2.2.5 PVAG方案:PVAG方案(Pred、VLB、Adr、Gem)最初自吉西他滨(gemcitabine,Gem)与ABVD方案结合发展而来[4]。最近初步资料发表在第10届国际淋巴瘤会议上。Bredenfield等采用该方案治疗47例(60～75岁)进展期HL患者。反应率(CR+PR)为81%,无反应或进展5例,死亡2例,中止治疗2例。在老龄组为求治愈所需的剂量强度不可避免地带来显著毒性。

　　3.3 复发的治疗 对上列化疗方案无反应的HL患者补救实际上不可能,CR 1年化疗后复发或化疗后局部复发的患者需更换化疗作再诱导治疗,但可供治疗选择的最佳方案在文献中报道甚少。

　　环已亚硝脲(CCNU)为基础口服化疗药物,PECC(PSL、Etop、Chlor和CCNU)已常规应用,并显示有效。传统方案无效的93例(其中12例>60岁)患者PECC诱导的CR率为38%(35例)。>60岁的12例患者中7例获得CR或接近CR。该方案推荐作为老年HL患者的二线治疗。此外,亦有单用吉西他滨治疗复发、难治和进展的患者。

　　4 并存疾病

　　JanssenHeijnen等[16]在几个研究中证实相当数量的>60岁老年患者存在并存疾病,这影响化疗的实施和患者的转归。包括化疗的剂量强度、增加治疗相关的死亡和促使治疗失败[4]。JanssenHeijnen等[16]报道高并存疾病的NHL患者其死亡率高2倍。Levis等[11]发现>65岁的患者37%有共存疾病,这与FFS相关。ACE27(一个先前确认的并存疾病评估标准)将并存疾病的患者从积极化疗(VEPEMB)中除外。

　　5 预后因素

　　据内布拉斯加州组预后因素的临床特征分析性别、分期、体能状态、乳酸脱氢酶(LDH)、结外侵犯部位的数目、B症状、最大包块的体积和组织学亚型,未发现其中征象具有统计学意义[3]。Levis等[11]发现在CVP/CEB方案治疗的HL患者,无复发生存率和EFS不受B症状和(或)病变负荷容量大的影响。然而在VEPEMB治疗的同组患者中,多变量分析发现疾病分期、B症状和共存疾病为独立的预后因素。Stark等[1]发现分期和EBV两者显著影响老年HL患者的生存期。此外,混合细胞型和结节硬化性型倾向于对转归有负性影响。

　　6 结论与展望

　　大多数分析表明>65岁的老年人往往难以接受常规剂量的化疗药物,这对预后可能有较大的影响。亦有提议用细胞因子指标和细胞浸润类型作为临床预后的评估指标[1718]。

　　老年患者HL治疗的现有资料缺乏前瞻随机试验而暂不列入预后评估系统。早期(Ⅰ和Ⅱ期)老年HL患者应采用短程化疗,如VEPEMB方案加累及野照射,但老年患者尤其>70岁的患者即使短程ABVD亦很有毒性。

　　未来发展新治疗的方向是应用单克隆抗体联用化疗[19]。抗CD30单抗仅显示适度的抗肿瘤活性,但经历强力方案治疗的HL患者耐受良好[2021]。单抗联用化疗的试验正在进行中。该治疗方法在老年患者可考虑进一步临床试用[21]。抗CD25抗体结合同位素目前亦正在评估之中。临床已发现抗CD20单抗利妥昔(Rituximab),单用或联用ABVD或最近联用吉西他滨对经典HL病例(不论RS细胞CD20阳性或阴性)有效[2224]。利妥昔用于HL的基本原理是移除非恶性B细胞浸润,因此改变微环境修饰RS细胞增殖能力。CD80为免疫复合刺激分子调节T细胞功能,表达在某些B细胞淋巴瘤,亦存在于ReedSternberg细胞。抗CD80单克隆抗体Galiximab单药用于治疗复发或难治性经典的HL正在调研中[19]。

　　复发的老年HL患者应用包含CCNU的方案值得再评估。Tenozolamide[蒂清(替莫唑胺)是一种烷化剂]为DCBZ口服衍化物,治疗中枢神经系统肿瘤包括淋巴瘤具有良好活性,为新的口服候选药物,在老年患者具有毒性轻微的优点[25]。

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