老年急性髓性白血病63例临床分析

　　作者：林素霞,蒋俊煌,陈国勇　　作者单位：莆田学院附属医院血液内科，福建 莆田 351100

　　【摘要】目的 探讨老年急性髓性白血病的最佳治疗方案。方法 对63例老年急性髓性白血病进行回顾性分析，治疗方案选择常规剂量化疗、减量化疗及CAG方案化疗。结果 CAG方案化疗较常规剂量化疗、减量化疗的缓解率高，骨髓抑制时间短，早期死亡率低，化疗后感染、出血较温和。结论 老年急性髓性白血病化疗中CAG方案值得推广。

　　【关键词】 老年;白血病;CAG方案

　　Abstract: Objective: To explore the optimum treatment for acute myeloid leukemia (AML) in the elder. Methods: Sixtythree elder patients with AML were retrospectively analyzed. Three treatments, including normal does, decreased does and CAG were selected. Results: CAG treatment had a higher CR rate, a shorter BM restranint, a lower early death and a milder infection or bleeding after therapy than normal dose or decreased dose treatment. Conclusion: CAG treatment is worth popularizing in the treatment of elder AML.

　　Key words:elderly; leukemia; CAG treatment

　　随着人口的老龄化，老年急性白血病的发病率有上升趋势，尤以急性髓性白血病(AML)多见[1]，而老年白血病由于自身的生理特点，使得现有的化疗方案用于老年AML的缓解率低，缓解时间短，受益不多。如何有效地提高治疗效果，降低化疗相关风险率，提高远期生存率是近几年研究的热点，现就我院自1997年1月至2007年10月收住的63例老年急性髓性白血病进行回顾性分析。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象 1997年1月至2007年10月收治的老年急性髓性白血病初治病人71例，其中4例M3患者采用维甲酸诱导缓解，4例患者因客观原因给予姑息治疗，未予化疗，其余63例AML患者采用化疗，男35例，女28例，男女之比1.3∶1。年龄60～81岁，其中60～69岁45例，70～79岁15例，80～81岁3例。白血病类型：M1 4例、M2 11例、M4 17例、M5 24例、M6 5例、M7 2例。原发急性白血病36例，继发于骨髓增生异常综合征(MDS)22例，慢性粒细胞白血病急性变5例。

　　1.2 临床表现 63例有54例表现为头晕、乏力、心悸、气促、纳差等贫血症状，占85.7%;35例有发热等症状，占55.6%;37例表现为不同程度的皮肤瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血等出血症状，占58.7%;13例患者有浅表淋巴结肿大，占20.6%;16例患者出现肝脾肿大，占25.4%;19例出现牙龈肿痛，占30. 2%;17例出现胸骨压痛，占27.0%。

　　既往病史：有12例既往有高血压病、冠心病，7例有糖尿病，5例既有高血压又有糖尿病，6例合并慢性阻塞性肺病，其它的尚有脂肪肝6例，消化性溃疡或慢性胃炎5例，病毒性肝炎3例，肾结石1例。

　　血象：白细胞WBC(×109/L)1.0～115，其中WBC< 4.0的17例，占27.0%;WBC 4.0～10的10例，占15.9%;WBC 10～50的29例，占46. 0%;WBC>50的7例，占11.1%。血红蛋白HGb(g/L)35～125，其中<50有32例，占50.8%;50~100有24例，占38.1%;>100有7例，占11.1%。血小板PLT(×109/L)4～176，<60有40例，占63.5%;60～100的有18例，占28.6%;>100的有5例，占7.9%。

　　骨髓象：骨髓增生低下13例，占20.6%;活跃29例，占46.0%;明显至极度活跃21例，占33. 3%。

　　1.3 诱导治疗 63例AML患者接受了化疗。19例采用常规剂量化疗，26例采用减量化疗，18例采用CAG方案化疗。常规剂量化疗采用NA、DA、HA、AA方案，分别为米托蒽醌5～10 mg/(d•m2 ) qd 3天，柔红霉素40 mg/(d•m2 ) qd3天，阿克拉霉素40 mg/(d•m2 )qd3天，高三尖杉酯碱3~4 mg/d qd5～7天，阿糖胞苷100 mg q12h5~7天。减量化疗为上述方案中用量<2/3常规剂量化疗。CAG方案：阿糖胞苷10 mg/m2 q12h 第1～14天，阿克拉霉素7 mg/m2第1～8天，重组人粒细胞集落刺激因子200 μg/m2 在第一次注射阿糖胞苷前12小时开始给以予，最后一次注射阿糖胞苷前12小时停用，若白细胞计数>20 ×109/L，暂停使用G-CSF，待回落后再用。

　　1.4 诊断和疗效标准 诊断和分型标准按照FAB标准，疗效标准按照1987年全国白血病化学治疗讨论会确定的标准[2];骨髓抑制时间以化疗开始之日起至外周血各项指标由最低值回升之日为止。早期死亡是指确诊后1个月内死亡[3]。

　　1.5 辅助治疗 减少探视，每日紫外线消毒两次，每次1小时，一枝黄花水煎漱口，口服肠道不吸收抗生素。合并感染者积极运用抗生素，若血红蛋白<60 g/L或血小板<20×109/L给予成份输血。

　　2 结 果

　　2.1 化疗效果(见表1)表1 三种化疗方案治疗后结果常规剂量化疗组 CR 6例占31.6%，PR 4例占21.1%，总有效率52.7%，NR 4例占21.1%，早期死亡5例占26.3%。减量化疗组中CR 8例占30.8%，PR 4例占15.4%，总有效率46.2%，NR 10例占38.5%，早期死亡4例占15.4%。CAG方案中CR 7例占38.9%， PR 5例占27.8%，总有效率66.7%， NR 5例占27.8%，早期死亡1例占5.6%。

　　2.2 骨髓抑制时间 各种方案的化疗均可引起不同程度的骨髓抑制，其中常规化疗组平均为23天，减量化疗组平均为18天，CAG组平均为11天。

　　2.3 化疗副作用 接受常规剂量化疗后的19例患者中，除2例外其余均出现不同程度的感染，其中10位出现口腔、咽喉部感染、肺部感染，2例出现肠道感染，1例上呼吸道感染合并泌尿系感染，1例皮肤感染，1例肛周感染，2例感染灶不明。减量化疗组中出现感染20例， CAG方案组出现感染9例，部位仍以口腔、咽、肺部为主。常规剂量化疗组16例出现不同部位及不同程度的出血，减量化疗组中15例出现出血， CAG方案化疗组中有7例出现出血。另外在常规剂量化疗组中有1例因应用柔红霉素而出现心衰导致死亡;2例用阿克拉霉素而出现胸闷、心悸。63例通过化疗的患者中早期死亡10例，常规剂量化疗组5例，其中3例因严重感染死亡，1例颅内出血死亡，1例因应用柔红霉素而出现心衰导致死亡。减量化疗组4例，2例因严重感染死亡，2例颅内出血死亡。CAG方案化疗组中1例因严重感染死亡。

　　3 讨 论

　　近年来老年白血病均成比逐年上升，有报道60～69岁为老年急性白血病的高峰期，患者发病时血象低者较青壮年高，低增生性白血病较常见[4]，本组病例与之相类似。老年的白血病发病时血液学异常并非主要的预后因素，而与年龄相关的患者本身的身体状况却是主要的预后因素[5]，老年患者易并发心血管、呼吸、消化或泌尿系统的疾患，且随着年龄的增长，各脏器功能明显衰退，免疫功能低下，骨髓造血活力及应激性差，生命主要器官对药物毒性的耐受较差，因而不宜接受较为强烈的化疗。

　　另外老年AML的白血病细胞抗药性存在是导致其治疗失败的另一重要因素，而这些抗药性的存在有其内在的生物学基础：① 老年AML不良的细胞类型频率高(如M4、M5、M6)，不良的染色体核型如8三体、5号或7号染色体缺失，提示预后较差，而预后良好的染色体易位如t(8;21)、t(15;17)和inv16在这个年龄组中相对较为少见。不良的细胞表型表达(CD34)以及耐药基因(MDR1)的过度表达和高的药物渗出潜能等，可导致老年AML的难治和复发[6]。② 老年AML患者多从MDS转变而来。老年AML伴MDS史者占30%，青年仅15%[7]。③ 老年AML的白血病细胞由更为原始的多能干细胞产生，导致多系的造血异常，而年轻患者则倾向于限制在粒系或单核系的表达。所有这些生物学性状的不同可能是导致老年AML预后差的生物学基础。本组M4、M5、M6型共46例，占73.0%，由MDS转化22例，占34.9%，比报道略高。

　　本组病例发病时临床表现相对不典型，以头晕、乏力为首发居多，易与老年人本身疾病相混淆，延误病情。老年白血病发病时肝脾肿大较成年轻，这可能与老年人免疫力低下，对疾病反应性较差有关[8]。以上多种因素造成了老年AML患者化疗缓解率低，早期死亡率高，预后不良。虽然近年来白血病化疗方案不断改进，使成年急性白血病的缓解率提高，但对于老年AML的治疗采取何种治疗方案最佳，目前尚未达成统一的意见。既往几年来，我们主要采用常规剂量及减量化疗方案治疗急性白血病，但发现总的有效率基本相同，分别为52.7%和46.2%，骨髓抑制时间长，化疗后易并发感染、出血，虽然采取了积极的预防感染，及时应用抗生素，但化疗相关的死亡率仍较高，本研究为26.3%和15.4 %。为提高CR率，减少早期死亡率，近3年来我们对一些老年AML患者，尤其是发病时外周WBC减低或<10×109/L，骨髓增生低下者多采用CAG方案化疗，使其总的有效率提高，早期死亡率下降。临床观察到小剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素对老年人的骨髓抑制温和，感染发热和血液毒性比较少，而且部分低血浆浓度的抗白血病药能通过增加细胞凋亡促进细胞死亡，高浓度却引起经典死亡，而细胞凋亡之所以引起的副作用相对较轻[9]。

　　重组人粒细胞集落刺激因子(GCSF))已广泛应用于各种恶性肿瘤化疗后的中性粒细胞减少，并取得了良好效果。目前将GCSF自化疗前应用于急性髓系白血病患者(治疗前白细胞均<10×109/L)的化疗中，其机制为：① GCSF在化疗前应用能诱发髓系细胞增殖的作用，使处于静止期(G0期)的白血病细胞动员至细胞周期S期，提高对化疗的敏感性。② 缩短化疗后的粒缺期，减少感染。③ 体外药物试验证明，GCSF能有效增强小剂量Arac对髓系白血病细胞的诱导凋亡及分化作用。虽然由于时期不同，例数较少，不能进行统计学处理，但总的来看，CAG方案化疗强度弱，有效率高，毒副作用小，尤其适用于老年AML患者，值得推广。

　　【参考文献】

　　[1] Copplestone JA, Smith AG. Acute myeloid leukemia in the elderly[J]. Leuke Res, 1998, 12: 617625.

　　[2] 全国白血病化学治疗讨论会. 急性白血病疗效标准[S]. 中华血液学杂志, 1988, 9(3): 183184.

　　[3] 王军, 林果为, 熊金龙, 等. 急性白血病早期死亡高危因素的回归分析[J]. 临床血液学杂志, 1998, 11(2): 6667.

　　[4] 李桂风, 房丽华. 老年急性白血病的临床特点(附45例临床分析)[J]. 白血病, 2000, 9(4): 237239.

　　[5] Baudard M, Marie JP, Caeion M, et al. Acute myelogenous leukemia in the elderly retrospective study of 235 consecutive patients[J]. Br J Haematol, 1994, 86: 8291.

　　[6] 姚仁南, 丁凯. 老年急性髓系白血病[J]. 国外医学输血与血液学分册, 1999, 22(1): 5253.

　　[7] Rowe JM. Treatment of acute myelogenous leukemia in older adults [J]. Leukemia, 2000,14(3): 480487.

　　[8] 陈志哲, 陈君敏. 老年急性髓性白血病的治疗问题[J]. 中华内科杂志, 2001, 4 (4): 220221.

　　[9] 林文远. 老年急性髓性白血病的治疗现状[J]. 中华老年医学杂志, 2004, 4(4): 284286.