血小板显著增多为首发表现的慢性髓细胞白血病2例并文献复习

　　作者：赵芳, 何碧辉2, 郝建萍1, 段显琳1, 曲建华1, 郭新红1 作者单位：(新疆医科大学第一附属医院1血液科, 2护理教研室, 新疆乌鲁木齐830011)

　　【摘要】 目的探讨以血小板显著增多为首发表现的慢性粒细胞白血病(CML)的临床及分子生物学特点。 方法应用细胞涂片观察形态学;RTPCR检测bcr/abl融合基因;常规染色体检测细胞遗传学变化。 结果血小板显著增多为首发表现的CML是一组具有独特临床和生物学特点的疾病，表达bcr/abl融合基因，可进一步向CML加速期、急变期演变，应早期进行积极干预。结论对血小板显著增多的患者应及时进行Ph染色体及bcr/abl融合基因表达水平的检测，及早鉴别原发性血小板增多症(ET)及慢性粒细胞性白血病(CML)，避免误诊、误治。

　　【关键词】 血小板增多症; 慢性髓细胞白血病; Ph染色体; bcr/abl融合基因

　　A literature review and twocase report of chronic myeloid leukemia

　　onset with thrombocythemia

　　ZHAO Fang, HE Bihui, HAO Jianping, et al

　　(Department of Hematology， First Affiliated Hospital， Xinjiang Medical University,

　　Urumiqi 830011， China)

　　Absrtact: ObjecttiveTo study the clinical and biological features of the patients with chronic myeloid leukemia (CML) onset with thrombocythemia. MethodsThe morphological changes of cells were observed by using bone marrow smear and biopsy. Bcr/abl fused gene was examined by using reverse transcription polymerase chain reaction. The hereditary changes of the cells were determined by conventional chromosomal analysis. ResultsChronic myeloid leukemia onset with marked thrombocythemia is a kind of disease with particular clinical and biological features. It may express the bcr/abl fused gene and change into the chronic myeloid leukemia of its accelerated phase and acute transformation phase. Thus a positive earlier intervention is neended. ConclusionIt is very important for patients of CML onset with thrombocythemia to test their Ph chromosome and expression level of bcr/abl fused gene, so as to differentiate ET with CML and avoid mistaken diagnosis and therapy.

　　Key words: thrombocythemia; chronic myeloid leukemia; Ph chromosome; bcr/abl fused gene

　　原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)和慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)同属于骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disorder，MPD)家族，但两者的临床表现不同，尤其自然病程明显不同。本文对2例以血小板显著增多为首发表现的慢性髓细胞白血病进行报告，并结合文献进行复习，从而提高对ET及CML的认识，避免误诊、误治。

　　1病例资料

　　1.1病例1患者，女，47岁，干部，汉族，以乏力、头痛1周于2003年10月28日收住我院，患者入院1 周前在西站医院查血常规：WBC 22.3×109/L，Hb111 g/L，PLT 1 500×109/L，伴有牙龈渗血及月经量增多，无发热、消瘦、盗汗。查体肝脾不大，入院后行骨髓穿刺细胞涂片：巨核细胞992个/全片，产板巨核细胞9个/全片，血小板大片状易见，数目多，功能佳，部分巨核细胞胞体大，浆量丰富，粒系增生活跃，以杆状核细胞为主(0.29)，形态大致正常，嗜酸/嗜碱细胞易见，红系增生欠活跃。外周血片：杆状核粒细胞0.06，分叶核粒细胞0.54。血小板堆片状易见，嗜酸、嗜碱细胞易见。碱性磷酸酶(NAP)多次均为阴性,考虑“ET”。给予阿司匹林及潘生丁预防血栓，同时行血小板单采分离术+羟基脲(3 g/d) 口服治疗20 d后血小板正常。查两次染色体结果均为：46，xx,t(9;22)(q34;q11)[10]，为Ph染色体(+)，初次RTPCR检测bcr/abl融合基因(-)。之后转上海瑞金医院复查：Ph(+),bcr/abl(+)，诊断CML明确。2004年2月复查骨髓穿刺细胞涂片：巨核细胞269个/片，见小巨核及单圆核巨核细胞，血小板单个簇堆状多见，于4月7日行异基因外周血干细胞移植(ALLoPBSCT)术，随访至今无病生存。

　　1.2病例2患者，男，62岁，离退工人，汉族。患者因发热5 d伴咳嗽3 d，于2007年12月21日收住。自诉5 d前感冒后自觉持续性发热，午后及夜间较高，咳痰为黄色粘液痰。门诊查血常规：WBC 26.2×109/L，Rbc 3.61×109/L，Hb 101 g/L，PLT 1 800×109/L，以“血小板增多待查”收住。否认高血压、糖尿病。查体：面色红润，胸骨无压痛，肝未及，脾肋下2指。骨髓穿刺细胞涂片：粒系增生极度活跃，原始粒细胞+早幼粒细胞0.05，中幼粒细胞比值略高，个别中幼粒细胞见有核仁，嗜酸、嗜碱细胞易见。红系：增生受抑。巨核数目737个/全片，产板巨核细胞8个， 数目多，功能好，可见单圆核巨核细胞，血小板成堆易见。血片血小板成堆易见，嗜酸、嗜碱细胞可见，NAP(-)。染色体分析:46,xy,t(9;22)(q34;q11)[10],为Ph染色体(+)。RTPCR检测bcr/abl融合基因：3.89×103， b2a2(+)。因血小板过高，给予血小板单采分离术去除，血小板反跳性升高至4 000×109/L， 给予羟基脲加格列卫治疗半月血象控制，3个月后复查Ph染色体及bcr/abl融合基因转阴。目前口服格列卫维持良好。

　　2讨论

　　原发性血小板增多症是一种慢性骨髓增殖性疾病，多见于成年人，诊断是持续性外周血血小板增多，但缺乏特异性，各种原因的反应性血小板增多，其他骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征(MDS)伴血小板增多等均可出现，故仅以此作出诊断较困难，尤其与慢性粒细胞白血病(CML)鉴别是非常必要的。目前世界卫生组织(WHO)对ET的诊断明确提出，必须排除Ph染色体及bcr/abl融合基因阳性。Ph染色体是CML的标志，由9号染色体与22号染色体相互易位所致，即t(9;22) (q34;q11)，95%以上的CML具有此特征，断裂的bcr和abl基因形成嵌合的bcr/abl转录本，它是CML发病的基础，中位生存期为5年。随着研究范围的不断扩大，逐渐发现部分急性白血病，少数的PV及原发性血小板增多症等也有bcr/abl融合基因[1-3]，这使CML及ET的诊断评定较困难。本组例1患者表现为典型的ET，以血小板显著增多起病，无明显肝脾肿大，伴轻度白细胞增多，外周血片及骨髓细胞分类无明显中晚幼粒细胞异常增生，骨髓以巨核系增生为主，但多次NAP积分阴性，并易见嗜酸、嗜碱细胞,细胞分子学检查发现Ph染色体及bcr/abl融合基因阳性，从而支持CML的诊断。积极行异基因外周血造血干细胞移植术，术后无病生存至今。例2患者骨髓中除见中幼粒增多外，亦以巨核系增生明显，血小板单采时进行性升高，容易引起血栓性并发症，如无Ph染色体及bcr/abl融合基因检测，难以诊断CML，并以此作为甲磺酸伊马替尼(格列卫)靶向治疗的依据，尤其对老年患者,及早应用格列卫,可以快速控制血小板数,防止血栓性并发症,并减少羟基脲的毒副反应,改善预后,避免了实施骨髓移植的必要。故对于血小板显著增多为首发表现的CML患者，应常规进行细胞遗传学和分子生物学检测是否存在Ph染色体和(或)表达bcr/abl融合基因，以便早期干预，尽早行异基因造血干细胞移植或进行靶向分子治疗。bcr/abl融合基因作为CML的主要标志，能否在ET患者中检测到尚存有争议，有研究报道少数ET患者中可检测到bcr/abl的表达，但表达水平明显低于CML患者，且Ph染色体阴性[4-5]，对此类患者既往认为是bcr/abl(+)的变异性ET[6],有别于经典的CML。Damaj等[7]分析ET患者121例，多重RTPCR检测bcr/abl转录本，仅有2例bcr/abl阳性，且在诊断时有轻度嗜碱细胞增多，由此认为典型的ET不表达bcr/abl融合基因。bcr/abl+ET患者极有可能是CML和典型ET间一种新的中间状态，或者是同一疾病的不同发展过程 对这些患者进行随访的结果向急性白血病转归的机率较高。Stoil等[8]报道的6例患者中5例于4～7年内转化为急性白血病。Morris等[9]报道的6例中1例于9年后进展为急性白血病。也有作者报道不同，林凤茹等[10]对比研究了8例bcr/abl(+)ET和11例CML患者，其中bcr/abl(+)ET无一例急变，而11例CML已有2例转为加速期，对此认为由于随访的时间尚短，对其转归仍需长期随访研究。以国际真性红细胞增多症研究组(PVSG)为代表的专家认为Ph阳性或bcr/abl阳性的血小板显著增多不能诊断ET，应为CML的一种特殊类型，依据如下[11]：(1)bcr/abl阳性ET易向急性白血病转化，生存时间明显短于经典的ET，与CML相似，而经典ET远期疗效好，寿命近乎正常，发生恶性转化比较罕见;(2)bcr/abl阳性ET外周血有不同程度的幼稚粒细胞及嗜碱粒细胞升高，此与CML极为相似，而经典ET中极少见;(3)遗传学异常的表现早于血液学改变;(4)CML存在的线索为骨髓中嗜碱性细胞>3%和小而不典型的巨核细胞，并有骨髓纤维化和白血病转化的高趋势，而经典ET患者骨髓细胞以体积增大，核深染，多分叶，有聚集趋势，不易形成骨髓纤维化为特点。本资料中介绍的2例患者血片中易见嗜碱细胞，巨核细胞以小巨核和单圆巨核为主，更符合CML的特点，这与文献[8,12]报道一致，这也提示bcr/abl阳性血小板增多可被认为是CML慢性期的早期表现。另外检测方法的不同可以导致假阴性或假阳性，而采用特异性很强的FISH技术是检测融合基因存在与否的最佳方法，并可证实RTPCR结果的正确性[13]，故在检测方法上采用FISH技术是理想的选择，可以减少检验的误差，并检出相对不常见的bcr/abl易位。综上所述，对血小板显著增多起病的ET或CML患者，其在临床、血液学及预后等方面的表现有所不同，说明该病本身具有一定的异质性，对其建立常规细胞遗传学和分子生物学检测进行鉴别及动态跟踪，及早实施异基因造血干细胞移植，可显示早期治疗的优越性。

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