Hyper-CVAD/MA治疗急性淋巴细胞白血病临床观察

　　作者：魏明霞 申徐良 秦小琪 魏 武* 史文芝 张梅香 作者单位：长治医学院附属和平医院血液科(046000)

　　【摘要】 目的：评价Hyper-CVAD/MA方案作为成人急性淋巴细胞白血病强化治疗方案的安全性和有效性。方法：回顾性分析近5年来此方案强化治疗50例成人急性淋巴细胞白血病患者的疗效、安全性及毒副反应。结果：①50例患者接受周期数不等的此强化方案治疗，副反应主要为血液学毒性及感染，毒副反应易于控制，无治疗相关死亡。②标危组急淋患者中位生存时间23个月，1年生存率A组中(50.1±3.9)%，B组中(77.8±4.1)%，C组中(88±5.4)%，D组中(89±5.8)%。2年生存率B组(33±4.8)%，C组(79±5.3)%，D组(89±7.1)%。3年生存率C组(28±3.8)%，D组(50±4.5)%。A组生存时间最短，1年之内均复发，其余组随着接受Hyper-CVAD方案强化周期循环数的增加，生存时间明显延长。③高危组急淋患者中位生存时间19个月，1年生存率A组(40.1±3.2)%，B组(85.8±6.1)%，C组(88.9±7.4)%，D组(89±4.8)%。2年生存率B组(14.3±4.1)%，C组(55.6±5.4)%，D组(77.8±7.4)%。D组生存时间超过3年，而B组和C组生存时间达到2年以上。结论：此方案用于成人急性淋巴细胞白血病强化治疗近期疗效满意，治疗相关毒副反应易于控制。

　　【关键词】 Hyper-CVAD/MA方案;急性淋巴细胞白血病;安全性;疗效

　　急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia ALL)早期缓解率可达70%～90%，但远期疗效并不十分满意。复发是治疗失败的主要原因，美国MD Anderson肿瘤中心的Hyper-CVAD/MA治疗急淋取得了令人瞩目的成效，5年持续缓解率38%[1，2]，借鉴国外的经验，我们将此方案改良后用于近5年收治的成人ALL患者的强化治疗，初步结果显示近期疗效满意,安全性良好，现报道如下。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料

　　50例病例依据FAB及WHO关于淋巴系统肿瘤分型标准确诊，其中男性28例，女性22例，中位年龄23岁，按年龄、初诊时白细胞数、达到完全缓解(complete remission CR)时间及细胞遗传学异常、免疫表型等特征对50例成人ALL患者进行危险度分组：标危组、高危组、极高危组[3，4]，观察各种分组的生存期。

　　1.2 治疗

　　1.2.1 治疗策略：50例ALL患者采用标准方案诱

　　导化疗，达到CR时进行Hyper-CVAD/MA方案早期序贯强化治疗，治疗期间常规鞘内注射预防中枢神经系统白血病。所有急淋患者根据接受不同周期数的Hyper-CVAD/MA强化方案分组：B组接受2个～4个周期强化化疗方案，C组接受5个～7个周期强化化疗方案，D组接受8个以上周期强化化疗方案。另有采用标准方案诱导化疗达到CR的13例成人急淋患者未接受过本强化化疗方案，也进行危险度分组后，划分到A组。

　　1.2.2 Hyper-CVAD/MA：该方案每周期由两部分组成：单疗程为Hyper-CVAD，双疗程为MA。

　　1.2.2.1 Hyper-CVAD 单疗程应用：环磷酰胺(CTX)300 mg/(m2·12 h)，静脉输注2 h～3 h，第1 d～3 d;美司那600 mg/(m2·d)，持续24 h静脉输注，自CTX前1 h起始，直至最后1个剂量CTX结束后12 h停止;长春新碱(VCR)2 mg/d，静脉注射，第4 d、11 d;吡喃阿霉素(THP)50 mg/(m2·d)，持续24 h静脉输注，第4 d;地塞米松(Dex)40 mg，第1 d～4 d、第11 d～14 d，口服或静脉滴注。

　　1.2.2.2 MA双疗程使用：氨甲喋呤(MTX) 1.0 g/(m2·d)，第1 d，其中200 mg/(m2·d)静脉输注0.5 h，结束后给予鞘内注射(MTX 15 mg、Ara-C 30 mg～50 mg、Dex 5 mg)1次，继以800 mg/(m2·d)持续静脉输注23.5 h;MTX结束后12 h静脉输注四氢叶酸钙50 mg，继以15 mg，1次/6 h，共6个～8个剂量;阿糖胞苷(Ara-C)1.0 g/m2·d，静脉输注2 h～3 h，1次/12 h，第2 d～5 d，共6个～8个剂量。

　　1.3 疗效评价

　　疗效评价标准按张之南《血液病诊断及疗效标准》第3版[5]。

　　1.4 毒性评价

　　不良反应分级参照美国国立肿瘤研究所(National Cancer institute, NCI)，常见毒性标准(Common Toxicity Criteria, version 3)。

　　1.5 统计方法

　　随访截至时间为2008年8月。总体生存(overall surivival,OS)时间定义为确诊至死亡或随访结束;所有数据采用SPSS13.0软件进行处理，生存分析应用Kaplan-Meier方法。

　　2 结果

　　2.1 毒副反应

　　Hyper-CVAD/MA方案在50例患者中最长应用10个周期，毒副反应主要表现为造血系统和非造血系统，无治疗相关死亡发生。见表1。表1 Hyper-CVAD及HD-MTX-Ara-c方案副反应

　　2.2 生存情况(见图1、图2)

　　图1标危组的急淋患者中中位生存时间23个月，1年生存率在A组中(50.1±3.9)%，B组中(77.8±4.1)%，C组中(88±5.4)%，D组中(89±5.8)%。2年生存率B组(33±4.8)%，C组(79±5.3)%，D组(89±7.1)%。3年的生存率C组(28±3.8)%，D组(50±4.5)%。应用Log Rank法检验四组患者生存率曲线，分布差异有统计学意义，χ2=26.1，P<0.001。对于生存时间比较，图1中明显显示A组生存时间最短，在1年之内均复发，其它组中随着接受Hyper-CVAD方案强化周期循环数的增加，生存时间明显延长，C组与D组总的生存率在2年内基本接近，而第3年内有明显差异。

　　图2高危组的急淋患者，中位生存时间19个月，1年生存率在A组中(40.1±3.2)%，B组中(85.8±6.1)%，C组中(88.9±7.4)%，D组中(89±4.8)%。2年生存率B组中(14.3±4.1)%，C组中(55.6±5.4)%，D组中(77.8±7.4)%。3年生存率D组(33.3±6.2)%。应用Log Rank法检验四组患者生存率曲线，χ2=35.1，P<0.001，分布差异有统计学意义。图2中显示强化方案周期数最多的D组生存时间超过3年，而B组和C组生存时间达到2年以上。

　　B-ALL中位生存时间19个月，T-ALL中位生存时间17个月，两组间生存率分布差异无统计学意义。

　　3 讨论

　　目前ALL治疗方法仍是以联合化疗作为首选和基础疗法，成人ALL疗效差，近年来随着支持治疗的加强、多药联合化疗方案的不断改进、大剂量化疗和HSCT的推广，尤其是HD-CTX、MTX、Ara-C 等强化疗的应用使得成人ALL的CR率也能达70%～90%，但DFS仅40%左右[6]。因此探讨更为有效的治疗方案成为各国血液学家广为关注的热点问题之一。1986年Murphy[7]等应用大剂量分次CTX、VCR、ADM联合治疗29例儿童进展期Burkitt淋巴瘤及B细胞(sIg+)ALL患者，并交替给予大剂量MTX及Ara-C，取得了显著成效，2年DFS率可达81%。因此，美国MD.Anderson肿瘤中心自1992年起将此方案改良为Hyper-CVAD/MA方案用于淋巴系统肿瘤的治疗。其设计原理为：CTX半衰期6 h，大剂量分次给药，可以使药物有效治疗浓度持续小时，尽可能覆盖肿瘤细胞增殖周期，杀灭肿瘤细胞同时强化疗方案还可以避免耐药发生[7，8]。

　　Hyper-CVAD/MA方案用于诱导治疗时，诱导相关死亡率为5%～11%[8]。而在我们所采用的强化治疗方案中，根据既往化疗经验及结合每个患者的个体体质特点，均选择在达CR或疾病稳定的患者中应用本强化方案，治疗时肿瘤负荷已相应降低，加之化疗后的支持治疗，无治疗相关死亡发生。其中单疗程方案毒性相对较小，虽然会出现严重粒细胞缺乏，但持续时间短，造血恢复快，无严重感染发生。双疗程方案骨髓抑制明显，多数患者感染偏重，非造血器官毒性相对多见，但不影响后续化疗，安全性良好。

　　大量临床分析表明即使患“同一类型”的ALL，用同一种治疗方案和相同的化疗药物剂量，但在不同的病人取得的疗效却大不一样，反映了ALL治疗反应和疗效的异质性。因此我们将这些与预后直接有关的临床、细胞遗传学、分子生物学、免疫学因素应用于ALL的危险度分层，分析其总体生存率以及进一步探究不同的化疗周期对生存时间的影响。

　　综上所述，Hyper-CVAD/MA强化方案对于成人急性淋巴细胞白血病强化治疗近期疗效满意，治疗相关毒副反应易于控制。对B系与T系生存期的影响无明显差异，8个以上循环的强化方案应用对高危ALL更能明显延长患者生存期，但其相关的治疗死亡率并未增加，能够进一步推广。而其对于极高危组是否能够延长生存期，尚需进一步积累资料进行评价。

　　【参考文献】

　　[1] kantarjian HM,O'Brien S,Smith TL,et al.Result of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen,in adult acute lymphocytic leukemia.J Clin Oncol,2000,18(3):547～561.

　　[2] kantarjian H,Thomas D,O'Brien,et al.Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide,vincristine,doxorubincin,and dexamethasone(Hyper-CVAD), A does-intensive regimen,in adult acute lymphocytic leukemia.Cancer,2004,101(12):2　788～2 801.

　　[3] Hoelzer D.Prognosis factors in acute lymphoblastic leukemia.Leukemia,1992,6(suppl4):49　251.

　　[4] 沈 杨,沈志祥主编.急性淋巴细胞白血病研究进展.第1版.北京:人民卫生出版社, 2000:1～30.

　　[5] 张之南,沈 悌主编.血液病诊断及疗效标准.第3版.北京:科学出版社,2007:116～121.

　　[6] 颜灵芝,杨明珍,吴德沛.急性淋巴细胞白血病的诊断和治疗进展.国际输血及血液学杂志,2007,30(5):411～415.

　　[7] Murphy SB,Bowman WP,Abromowitch M,et al.Result of treatment of advanced-stage Burkitt'S lymophoma and B cell(Sig+) acute lymphocytic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine.J Clin Oncol,1986,4(12):1　732～1　739.

　　[8] Radich JP.Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia.Hematol Oncol Clin North Am,2001,15(1):21～36.