瘦素与慢性肾功能衰竭

作者：佚名

　　慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是临床常见病，并发症多，预后差，病理生理紊乱机制复杂。营养不良、高血压、胰岛素抵抗等都是慢肾衰发展到一定阶段的常见并发症，严重影响患者生活质量和预后。其中营养不良还可进一步导致免疫功能低下和贫血，是影响尿毒症透析患者长期生存率的主要因素之一，而食欲低下导致营养摄入减少，可能是引起慢性肾衰营养不良的主要原因。胰岛素抵抗也可加重营养不良，在尿毒症高血压发病中亦起重要作用。目前的透析治疗对尿毒症营养不良、高血压等尿毒症常见病理生理紊乱的纠正效果不佳。可能是由于患者血清中还存在分子量较大、不能被常规透析疗法所清除的尿毒症毒素所致［1］。

　　新近发现，脂肪组织可分泌一种称为“瘦素”（Leptin）的蛋白，分子量约16 000，具有抑制食欲、增加蛋白质降解和抵抗胰岛素活性的作用［2～4］。其在尿毒症患者的血清浓度明显升高［5］。提示Leptin可能在尿毒症营养不良、高血压及高糖血症中起重要作用。

　　本文就Leptin的来源、表达的调节、结构、功能及其在尿毒症营养不良、高血压等常见并发症发病中的作用等方面作一简要综述。

　　1　Leptin 表达的调节

　　1994年，Zhang等［2］从肥胖小鼠中克隆到肥胖基因（obese　gene，ob　gene），其编码产物命名为Leptin。不久，小鼠、大鼠和人类的ob基因相继被克隆并定位。小鼠ob基因位于第6号染色体，人ob基因位于7q31.3，二者均为单拷贝基因。ob基因在脊椎动物中具有高度保守性。在人和小鼠之间，其编码区核苷酸序列有84％同源性。人和小鼠的ob基因均包含3个外显子及2个内含子，基因跨度分别为18 kb和650 kb，分别转录3.5 kb和4.5 kb的mRNA。

　　ob基因编码脂肪组织特异性mRNA，翻译成167个氨基酸的蛋白质，具有分泌蛋白的性质，其N端21个氨基酸为分泌信号肽，血液循环中的Leptin为146个氨基酸的多肽类激素，其活性部位为106～140个氨基酸残基。Leptin分子量约16　000，通过特异性受体及多重神经肽通路作用于中枢神经系统，抑制食欲，增加能量消耗，具有降低脂肪沉积的作用，在人类肥胖的发展过程中起拮抗和抑制的作用［3］。

　　ob基因只在成熟的脂肪组织中表达，并且不同部位脂肪组织中的表达量各不相同。多数学者认为皮下脂肪较内脏脂肪的表达低，最高表达部位通常在附睾(男性)和肾周组织。而Masuzaki等［6］研究发现皮下脂肪组织ob mRNA 水平较网膜、腹膜后和肠系膜脂肪组织高。其它组织如脑、心、肺、肝、肾、胃、肠等均未发现有ob基因的表达［2］。

　　人体内Leptin含量存在性别差异，在体重指数相同的情况下，女性Leptin水平高于男性，原因不明。年龄和种族则对Leptin影响不大。目前已建立RIA和ELISA等方法测定血Leptin浓度，正常人血浆水平为0～100　μg／L。Considine等［7］用RIA测定136例正常人（BMI＜23 kg／m2），平均血清Leptin浓度为7.5 μg／L。研究发现，血清中的Leptin稳定性较好，且不受标本收集方法、标本溶血、高血脂及反复冻溶等变化的影响。甚至在20℃全血中，Leptin也能稳定保存48h以上。

　　动物和人血Leptin水平具有明显的昼夜节律。午夜至早晨较高，中午至下午较低。肥胖、消瘦及合并糖尿病时这种节律仍存在。但Leptin脉冲性释放的频率、幅度及昼夜节律与性别、脂胖程度、胰岛素水平有一定关系［8］。

　　ob基因的表达受多种因素的影响。目前认为，ob基因与神经内分泌之间组成一个闭合环路，Leptin作用于下丘脑、胰腺等处发挥功能，同时又受这些神经内分泌系统的负反馈调节。另外，Leptin对其自身的表达也有调节作用。研究发现，胰岛素、葡萄糖等均可刺激ob基因的表达。有人认为，葡萄糖对ob基因的上调是急性调节，而胰岛素对ob基因的上调是慢性调节。胰岛素对Leptin的上调作用也可能通过间接作用，因为单独使用胰岛素不能上调完全分化的3T3-L1脂肪细胞的Lep tin mRNA的表达。体内外实验均证实糖皮质激素可使ob基因表达增加，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节有关。体外实验还发现，胞内cAMP水平升高可使Leptin表达降低。交感神经系统兴奋，注射去甲肾上腺素或特异性β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素等均可使脂肪组织ob mRNA 表达减少，血清Leptin水平快速下降。一些炎性因子如肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素1（IL-1）等以及大肠杆菌胞壁脂多糖（LPS）也有促进ob基因表达的作用。动物实验证实，寒冷可抑制ob基因的表达。下丘脑损伤时的小鼠、大鼠Leptin表达也增加，原因可能是其中枢靶组织破坏后对自身的反馈抑制解除所致。Leptin的表达还与动物种系有关。最近发现人类血Leptin水平与遗传因素有关［9］。

　　2　Leptin 的生理作用

　　Leptin由脂肪细胞合成后以内分泌、自分泌或旁分泌的形式作用于分布在大脑脉络丛、下丘脑、肝、胰腺、肺及肾脏等部位的Leptin受体，从而发挥一系列效应。Leptin受体是一跨膜分子，包括细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其膜外部分具有Ⅰ型细胞因子受体的许多特性，尤其是与白介素-6受体，粒细胞刺激因子受体和白血病抑制因子受体的gp130信号传导成份相似，跨膜域为23个氨基酸。Leptin受体存在于动物许多组织，根据细胞内片段的长度和氨基酸组成不同，至少可分成六类。其中b类受体胞内区为304个氨基酸，71%的氨基酸与人类受体相同，主要分布在下丘脑，可能与Leptin信号传导有关［10］。

　　Leptin的作用主要表现在对体脂及体重的调控，但其生物学功能是多方面的、复杂的。可分为下列几个方面：①抑制食欲、减少能量摄取。动物实验证实，Leptin可使小鼠进食明显减少，体重和体脂含量下降［11］。进一步研究发现，Leptin与下丘脑部位的受体发生结合后引起神经肽Y（neuropeptide　Y，NPY）合成分泌减少和黑色素细胞刺激激素（melano-cyte-stimulating　hormone，MSH）分泌增加，进而引起食欲降低，能量消耗增加，性生殖功能改变等。②增加能量消耗。Leptin可作用于中枢，增加交感神经系统的活性，使大量贮存的能量转变成热能释放，产热增加［12］。③抑制脂肪合成。Leptin可直接抑制脂肪组织中脂类的合成。也有人认为Leptin的作用是促进脂肪细胞的成熟［12］。④对胰岛素的作用。胰岛素可促进Leptin的分泌，同时Leptin可反过来对胰岛素的合成、分泌发挥负反馈调节［11］。Leptin尚可加重胰岛素抵抗［4］，但也有相反意见。当胰岛素抵抗时，因血中胰岛素水平升高，可间接促使血Leptin水平升高［11］。⑤对肾脏作用。肾脏中存在Leptin受体，提示Leptin可直接对肾脏发挥调控作用。Leptin直接作用于肾小管，引起尿钠排泄增加及尿量增加［13］。⑥对血压的作用。长期给予Leptin，可使大鼠心率加快，血压升高［14］。⑦对性生殖功能的影响。Leptin可能作用于下丘脑-垂体-性腺轴，促进性成熟，并为受孕做准备。在人类，进入青春期前的少年，亦可观察到血Leptin浓度有一突然上升的高峰。⑧对免疫功能的影响。Leptin可逆转饥饿引起的免疫功能受限，给饥饿小鼠腹腔注射Leptin，可刺激CD4＋T细胞的增生，促进Th1而抑制Th2细胞因子的生成。提示Leptin可逆转营养不良所致的免疫抑制状态［15］。⑨对内分泌的影响。Leptin可影响血中甲状腺激素、皮质酮、生长激素水平。B10对造血系统的影响。Leptin可能与促红细胞生成素协同作用，并刺激造血干细胞的增生，主动参与造血。这意味着在贫血或红细胞生成素不足时（如尿毒症），其它一些造血因子（例如Leptin）刺激造血的作用也许会代偿增强。

　　3　Leptin 与慢性肾功能衰竭　　Leptin生物学功能的多样性，与许多疾病都有着千丝万缕的关系。

　　3．1　CRF患者体内Leptin水平的变化　Leptin与慢性肾功能衰竭的关系也很密切。研究发现，大鼠血循环中的Leptin主要由肾脏排泄，人类30%由肾脏排出［16］。许多CRF患者，均合并高Leptin血症［5，17］。在儿童CRF患者中，情况亦是如此［18］。有人用RIA法测定了144例CRF患者的血清Leptin浓度，男女患者血Leptin水平分别 为26.8±5.7和38.8±5.6　μg／L。明显高于正常人群(男性、女性正常者血Leptin水平分别为11.9±3.1和21.2±3.0 μg／L，P＜0.001)，且CRF患者体内浓度增高的Leptin仍以原形存在，并不降解［5］。

　　研究发现，并非所有的CRF患者均伴有血Leptin水平的升高，25%的CRF患者，尤其是那些身体质量指数(BMI)＜24 kg／m2的患者，血Leptin浓度常维持在正常水平［19］。原因尚不清楚，可能是由于这些患者的非肾脏组织，Leptin受体介导的Leptin清除功能代偿性增强所致。

　　3．2　CRF患者体内Leptin水平变化的发生机制　CRF患者的高Leptin血症，其确切原因目前尚未完全阐明。一些资料显示，高Leptin血症与CRF时肾小球滤过率下降有关［16，17］。进一步研究发现，正常人肾脏的摄取量占全身血循环Leptin总量的12%，而在CRF患者，其肾脏Leptin摄取量几乎为零［17］。因而肾脏清除率下降可能是CRF患者高Leptin血症的主要原因。另一方面尿毒症对Leptin生成的影响及对Leptin非肾脏途经代谢的影响，可能也是CRF患者高Leptin血症的重要因素。调查发现，CRF患者接受肾移植术后，Leptin水平明显降低。此外，高胰岛素血症可能也是CRF时影响Leptin血浓度的因素。肾功能衰竭可引起外周组织对胰岛素敏感性的改变及高胰岛素血症，两者均可影响血Leptin水平［11］。尿毒症或非尿毒症患者，体内胰岛素水平均与Leptin浓度直接相关。慢性炎症刺激可能也是CRF时血Leptin水平升高的因素之一。

　　有人发现，CRF接受透析治疗的患者，在纠正了体脂含量、年龄、性别等影响因素的差异后，腹透患者血Leptin水平要比血透患者血Leptin水平高得多［20］。进一步研究发现，血透对患者血Leptin浓度无影响，而腹透则可使其进一步升高［20］。因为常规血透不能清除Leptin［5，17］，而腹透使患者糖负荷加重，胰岛素分泌增多，从而促进Leptin的分泌，使其血浓度进一步升高。另外，有人发现CRF患者，在接受人基因重组促红细胞生成素治疗后，血Leptin水平可明显下降，原因不明［21］。

　　3．3　CRF患者体内Leptin水平升高对机体的影响　营养不良是CRF的重要并发症，并可加重免疫功能低下及贫血等，是影响尿毒症长期透析患者生存率的主要因素之一。而食欲低下引起的患者营养摄入减少，可能是导致CRF时营养不良的主要原因，透析治疗只能部分改善厌食症状，许多学者认为尿毒症毒素的潴留可能是引起CRF厌食的重要因素。Young［1］等发现在CRF透析患者中，血Leptin／体脂含量比值与患者蛋白质摄入量呈明显负相关。提示在CRF时，高Leptin血症引起食欲低下，可能是导致营养不良的重要因素。大量研究发现，CRF时血Leptin水平与患者身体脂肪含量呈正相关，而与血浆白蛋白、蛋白质分解率(PCR)呈负相关［20］，但与瘦体（lean　mass）含量无关。提示Leptin可能促使尿毒症患者的脂肪沉积而增加肌肉消耗，在营养不良发病中起重要作用。但也有人认为，在CRF患者，血Leptin水平与近期体重改变，血清白蛋白、PCR等无关［5，19］。Daschner［18］等认为虽然CRF患者的体脂百分比是其血Leptin水平的主要决定因素，但其血Leptin水平升高常伴有肾小球滤过率的下降，故他们推测CRF患者血Leptin水平升高是由于肾脏清除减少所致，由此引起的高Leptin血症，导致外周-中枢Leptin反馈通路的失调，在尿毒症时引起患者纳差、营养摄入不足，发生营养不良。Leptin还能通过激活交感神经系统来增加能量消耗。研究证实，CRF血透患者的能量消耗是增加的。由此可推测，尿毒症时，血Leptin水平升高还能通过引起或加重负氮平衡，从而促进营养不良的发生、发展。此外胰岛素抵抗可加重营养不良，而Leptin有可能加重胰岛素抵抗。提示高Leptin血症时可通过多种途径促使营养不良的发生、发展。

　　胰岛素抵抗、高糖血症、高血压等也是尿毒症的重要并发症，而胰岛素抵抗不仅是原发性高血压的独立危险因素，其在尿毒症高血压发病中也起重要作用。研究发现，Leptin与胰岛素之间具有双向调节作用。胰岛素可促进Leptin的分泌，Leptin则反过来抑制胰岛素的分泌，并调节胰岛素的活性，拮抗肝脏中胰岛素的生物活性，加重胰岛素抵抗 。而当胰岛素抵抗存在时，因血中胰岛素水平升高，可间接促使血Leptin水平升高［11］。故目前推测在尿毒症时，血清Leptin浓度异常升高，也与尿毒症时胰岛素抵抗关系密切，但有待进一步研究证实。尚有研究发现，长期给予Leptin，可使大鼠心率、血压上升，提示高Leptin血症可能加重高血压。但也有待进一步研究证实。尚有研究发现，Leptin还可影响免疫、生殖功能及造血系统，提示高Leptin血症可能还参与了尿毒症时其它一些病理生理紊乱，对此也需进一步深入研究。

　　小结　Leptin是一种由肥胖基因控制，并由脂肪组织特异性分泌的分子量为16　000的蛋白质，正常时30%由肾脏排泄，主要作用是抑制食欲、增加能耗、与胰岛素相互作用等等。Leptin与许多疾病关系密切，CRF时血Leptin水平升高，可能与CRF营养不良、胰岛素抵抗、高血压、免疫功能受限、贫血等病理生理紊乱有关，但机制还不完全清楚，有待进一步深入研究。

　　参考文献

　　1　Young GA，Woodrow G，Kendall S et al．Increased plasma leptin／fat ratio in patients with chronic renal failure：a cause of malnutrition？Nephrol Dial Transplant，1997，12：2318

　　2 Zhang Y，Poenca R，Maffei M et al．Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue．Nature，1994，372：425

　　3 Halaas JL，Gajiwala KS，Maffei M et al．Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene．Science，1995，269：543

　　4 Cohen B，Novik D，Rubinstein M et al．Modulation of insulin activites by leptin．Science，1996，274：1

　　5 Merabet E，Dagogo-Jack S，Coyne DW et al．Increased plasma leptin concentration in end-stage renal disease．J Clin Endocrinal Metab，1997，82：847

　　6 Masuzaki H，Ogava V，Isse N et al．Human obese gene expression．Adipocyte-specific expression and regional differences in the adipose tissue．Diabetes，1995，44（7）：855

　　7 Considine RV，Sinha MK，Heiman ML&nbs p;et al．Serum immunoreactive concentrations in normal weight and obese humans．N Engl J Med，1996，334：292

　　8 Saad MF，Rial-Gabriel MG，Khan A et al．Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin：effects of gender and adiposity．J Clin Endocrinol Metab，1998，83：453

　　9 Narkiewicz K，Szczech R，Winnicki M et al．Heritability of plasma leptin levels：a twin study．J Hypertension，1999，17：27

　　10 Chen H，Charlat 0，Tartaglia LA et al．Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor：identification of a mutation in the leptin receptor gene in db／db mice．Cell，1996，84：491

　　11 Kolaczynski JW，Nyce MR，Considine RV et al．Acute and chronic effect of insulin on leptin production in humans：studies in vivo and in vitro．Diabetes，1996，45：699

　　12 Caro JF，Sinha MK，Kolaczynski JW et al．Leptin：the tale of an obesity gene．Diabetes，1996，45：1455

　　13 Jackson EK，Li P．Human leptin may function as a diuretic／natriuretic hormone．Hypertension，1996，28：517

　　14 Shek EW，Brands MW，Hall JE．Chronic leptin infusion increases arterial pressure．Hypertension，1998，31：409

　　15 Lord GM Matarese G，Howard JK et al．Leptin modulates the T-cell immune response and reverse s starvation induced immunosuppression．Nature，1998，349：897

　　16 Cumin F，Baum HP，Levens N．Leptin is cleared from the circulation primarily by the kidney．Int J Obesity，1996，20：1120

　　17 Sharma K，Considine RV，Michael B et al．Plasma leptin is partly cleared by the kidney and is elevated in hemodialysis patients．Kidney Int，1997，51：1980

　　18 Daschner M，Tonshoff B，Blum WF et al．Inappropriate elevation of serum leptin leves in children with chronic renal failure．J Am Soc Nephrol，1998，9：1074

　　19 Dagego JS，Ovalle F，Geary B et al．Hyperleptinemia in patients with end-stage renal disease treated by continuous amlulatory peritoneal dialysis．Perit Dial Int，1998，18：34

　　20 Johansen KL，Mulligan K，Tai viva et al．Leptin，Body composition，and indices of malnutrtion in patients on dialysis．J Am Soc Nephrol，1998，9：1080

　　21 Kokot F，Wiecek A，Mesjasz J et al．Influence of leng-term recombinant human erythropoietin（rHuEpo）therapy on plasma leptin and neuropeptide T concentration in haemodialysised uraemic patients．Nephrol Dial Transplant，1998，13：1200