补体与冠心病

　　作者：陈兆亚　刘成玉 　作者单位: 266021 山东青岛，青岛大学医学院血液学教研室  　　【关键词】  冠心病

　　冠心病（coronary heart disease，CHD）发病率的升高，严  重危害人类的健康，但其发病机制尚不完全清楚。近年来  认为炎症在CHD及其并发症的发病中起重要作用，同时也  发现作为炎症的一个重要启动因素的免疫反应与CHD的  发生发展有关    ［1］    。补体作为机体免疫的重要组成部分在  CHD发病机制中的作用日益受到重视。   

　　1 补体系统  

　　补体是天然存在于人和脊椎动物体液中的一组具有酶  样活性的糖蛋白，可被抗原抗体复合物或其他因素激活，是  抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。补  体是天然免疫系统的重要组成部分，既参与机体防御、免疫  调控等正常免疫反应，也在某些疾病状态下参与对组织的  免疫病理损伤。 

　　补体系统是由固有成分、补体调节蛋白及介导补体活  性片断或调节蛋白生物效应的各种受体等三类约30多种  血浆蛋白组成，有经典、替代和甘露聚糖结合凝集素  （MBL）三条活化途径。补体激活可以产生具有炎症介质  的活性片断，如产生多种促炎因子（如C3a、C4a和C5a），这  些过敏毒素可激发细胞脱颗粒，释放组胺之类的血管活性  物质，增强血管通透性，并刺激内脏平滑肌收缩;补体活化  的终末复合物C5b-9可导致跨膜穿孔和细胞溶解。此  外，C5b-9尚为一系列细胞事件的中介，引起细胞内容物  的释放。   

　　2 补体在CHD患者中的变化  

　　研究发现，CHD患者血清中补体及激活产物（如C3、  C4、sC5b-9）升高，在急性心肌梗死（AMI）患者中最为明  显。AMI患者补体系统被激活，直接的证据是梗死区心肌  中有补体激活产物（如C5b-9，C3a等）沉积。AMI患者血  浆中C4d、Bb和C5b-9浓度明显高于正常人，AMI患者补  体系统激活程度和心肌缺血损伤范围有关    ［2］    。目前激活  CHD患者补体的具体成分还不是十分清楚，已知在CHD  患者C-反应蛋白（CRP）和循环免疫复合物（CIC）浓度升  高，可通过经典途径激活补体，释放炎症介质，促进黏附和  吞噬细胞反应，使细胞溶解导致血管内皮细胞的损伤及管  壁通透性的改变，加重了心肌缺血损伤。   

　　3 补体激活对CHD过程的影响   

　　3.1     补体系统与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） AS  是一种慢性炎性疾病，是CHD的病理基础，补体活化可能  为病变形成的启动因子。大量的研究证实AS病灶内存在  补体成分及补体调节蛋白:如C3、C4、C5b-9、CR1、CR2、S  蛋白和CD59或HRF20，DAF等，电镜证实MAC在增厚的  内膜和纤维斑块中浓度最高    ［9］    。动脉壁中经典补体活化  途径的启动因素可能是内皮细胞（EC）或其他成分表面抗原与抗体的结合、免疫复合物的沉积或脂蛋白的自身免疫  抗体。Seifert等    ［3］    在人AS病灶中分离出一种富含胆固醇  的脂质成分LCA （lesion complement activator），可激活补体  的替代活化途径。某些微生物如衣原体也可活化替代途  径。  

　　补体激活后可以产生C3a和C5a等过敏毒素，有趋化  所有骨髓衍化细胞的功能，这对缺血心肌中多核细胞的募  集和激活起了决定性作用。补体还可激活多形核细胞  （PMN），引起毛细血管的堵塞，造成心肌微循环的血液流  变学改变，加剧缺血组织损伤，补体及其激活产物也能通过  非中性粒细胞依赖的机制加剧缺血组织的损伤，损害心肌  功能，增加血管通透性，诱发平滑肌收缩。 

　　补体激活的最终可生成具有溶解细胞作用的C5b-9  即膜攻击复合物（MAC），MAC可诱导EC释放碱性成纤维  细胞生长因子（bFGF）和血小板源生长因子（PDGF）。  PDGF为平滑肌细胞（SMC）迁移/增殖的介质，bFGF亦参  与动脉损伤后SMC增殖的刺激。MAC还可诱导人脐静脉  内皮细胞（HUVEC）分泌IL-8和单核细胞趋化蛋白-1  （MCP-1），但该效应缓慢且需要基因表达;MAC可上调P  -选择素的表达和von Willebrand因子（vWF）的分泌，以及  其他细胞黏附分子E-选择素和肿瘤坏死因子α（TNF-  α）刺激的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的表达，亦可引  起SMC释放MCP-1。动物实验表明，AS早期病变形成过  程中C5b-9沉积先于单核细胞浸润至动脉壁发生。可见  补体活化诱导的SMC分泌的MCP-1可能为AS的重要启  动事件。  

　　3.2     补体系统与缺血再灌注损伤 Hill和Ward第一次在  鼠的心肌梗死区中发现C3，暗示补体系统激活参与了缺血  /再灌注损伤。在缺血/再灌注过程中，心肌组织中的C3、  C9的mRNA表达水平迅速明显上调    ［4］    ，在各种缺血/再灌  注损伤模型中，阻断补体激活有利于治疗。经研究发现，结  合在受损内皮细胞上连有补体的抗体的存在和特异阻断经  典途径可减轻组织损伤    ［5］    是经典途径激活的证据，此外，  缺血心肌细胞线粒体本身可以释放一些特异性分子与C1q  结合经经典途径激活补体系统。替代途经可能直接或作为  经典途径或MBL途经放大而被激活。人内皮细胞的缺氧  和再充氧引起依赖MBL的补体激活    ［6］    ，抑制MBL途经能  明显减少大鼠心肌的缺血再灌注损伤。  越来越多的证据表明CHD心肌缺血的损伤与C5b-9  有关    ［7］    。C5b-9可直接破坏心肌细胞，引起心肌细胞内  Ca    2+    浓度增高和激活Ca    2+    依赖性磷脂酶，增加ATP酶的敏  感性及线粒体氧化磷酸化的损伤;C5b-9可引起微血管收  缩，心肌组织微循环障碍，引起白细胞、血小板激活和白细  胞CD18表达，黏附分子浓度的增加，导致白细胞和血小板  黏附聚集，产生自由基和血管活性物质等，破坏心肌组织;   C5b-9还可破坏淋巴细胞膜白介素-2受体（mIL-2R）表达，并与可溶性白介素-2受体（sIL-2R）共同抑制淋巴细  胞活性，致使AMI患者淋巴细胞免疫功能异常   ［8］    。此外，  很少量的MAC就可通过调节前免疫介质转录基因的编码  影响细胞的功能。SC5b-9的升高与其抑制剂CD59的下  降有关    ［9］    。研究表明在人急性心肌梗死（AMI）时补体调节  蛋白（如CD59）对补体介导的心肌缺血损伤有保护作用。  

　　补体激活生成的过敏毒素和趋化物质，如C3a、C5a和  C567复合物等，可使血管通透性增高，造成局部组织水肿，  还可使大量中性粒细胞聚集到缺血区，加重缺血区在再灌  注时的无复流现象，聚集的中性粒细胞又可释放多种活性  因子（IL-1、IFN、TNF-α）和大量自由基，通过脂质过氧化  导致细胞损伤，而使用C3和C5a抗体可明显减少中性粒  细胞在缺血区的聚集，减轻再灌注损伤    ［10，11］    。  

　　3.3     补体与红细胞变形能力（ED） ED是影响血液流动  性和黏滞性的重要因素，也是保证微循环有效灌注的必要  条件。ED参与了冠心病的发生、发展，ED的下降和血浆补  体激活有密切关系。刘成玉等研究发现CHD患者的红细  胞滤过指数（EFI）、sC5b-9明显升高，且不同类型CHD之  间亦有差别    ［12］    ，以AMI患者各指标升高最明显，有并发症  者和合并其他疾病患者各指标增高较无并发症和单纯  CHD者更明显。王丽君等    ［13］   亦发现CHD患者的ED下降  与血浆sC5b-9的升高有密切关系。sC5b-9的升高导致  ED降低的机制尚不清楚，可能与sC5b-9升高直接作用与  红细胞产生攻膜作用，以及红细胞内钙离子浓度升高有  关    ［14］    ，使红细胞膜结构和功能破坏，引起ED下降，进而参  与CHD的发病。  

　　3.4     补体受体在CHD中的表达 冠心病患者外周血淋巴  细胞和红细胞上的补体受体1（CR1）明显下降，且与冠心病  病情变化有关    ［15］    。CR1的降低可导致:CIC清除障碍，沉积  在心肌组织，引起心肌损伤破坏;激活白细胞，释放氧自由基  和血管活性物质，破坏心肌细胞和加重心肌缺血缺氧;对补  体系统活化后生成的MAC抑制作用减弱，使MAC沉积在心  肌组织直接破坏心肌细胞。CHD患者CR1表达下降可能与  下列因素有关:由于CHD患者血液循环中CIC增多，占据了  CR1位点，细胞膜上CR1空位减少，同时CR1在转运CIC的  过程中可被吞噬细胞释放的蛋白溶解酶破坏，导致CR1数  量的减少;也可能由于 CR1免疫调节功能紊乱，CR1免疫黏  附促进因子活性降低和免疫抑制因子活性升高，导致了  CHD患者淋巴细胞和红细胞CR1表达降低。   

　　4 补体成分检测在CHD中的应用  

　　补体终末复合物C5b-9是补体激活的最重要的标志  物，是反应心肌细胞坏死的极早期的可靠指标之一    ［16］    。血  浆中sC5b-9浓度越高，补体激活越充分，心肌缺血损伤范  围越大，心脏功能就越差。所以激活的补体系统特别是终  末共同途径直接与心肌梗死的范围大小和心脏功能紊乱有  关。sC5b-9的动态变化参与了AMI的发生和发展，与病  情的严重程度和预后有关，可作为判断AMI患者病情严重  程度与预后及随访病情变化的重要指标。  C1抑制剂（C1INH）是血浆中的重要调节蛋白，AMI 患  者中C1INH明显升高，与血浆D-二聚体两项指标阳性率  达100%，可作为AMI早期的诊断指标之一。 

　　C3与冠心病的发生发展密切相关，研究表明血清中  C3是预测心肌梗死的独立危险因子    ［17］    。在从SAP到   UAP，最后发展到AMI的过程中，血清中C3水平呈逐渐增  高的趋势，并与冠状动脉狭窄的程度及心肌损伤的程度有  关，对判断病情及预后有指导意义。   

　　5 补体与CHD的治疗  

　　鉴于补体在CHD的发生发展中起重要作用，目前研究  主要集中在使用药物来抑制补体激活或反应链，达到减轻心  肌损伤的目的，研究较多的药物有肝素及相关的氨基葡聚糖  类（AGA，如PPS与N-乙酰肝素）、C1酯酶抑制剂、可溶性  人型补体Ⅰ型受体（sCR1）和补体激活抑制剂-2（CAB-2），  C5a单克隆抗体等。在试验性的心肌梗死中已经表明特异  的补体抑制剂和可溶性补体受体Ⅰ（sCR1）非常显著的减轻  组织损伤    ［18］    。补体活化片断的单克隆抗体、部分纯化和基  因合成C1INH也为CHD防治提供了新手段。  综上所述，补体系统的激活参与了CHD的发生、发展。 

　　补体激活成分的检测对CHD患者的病情评估，预后判断有  重要的意义。以补体活化机制为靶点的研究为CHD的防  治提供了新的策略。然而补体激活在CHD中的具体机制  的研究仍存在许多问题，需进一步阐明，这对于CHD发病  机制的更深入了解与进行有效的预防和治疗具有重要的理  论和实践意义。    

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