粒细胞集落刺激因子对儿童急性粒细胞性白血病的疗效及安全性

作者：王桂云作者单位：青岛大学医学院附属医院，山东 青岛 266003 【摘要】  目的 探讨重组人粒细胞集落刺激因子（rhGCSF）对儿童急性粒细胞性白血病（AML）的疗效及安全性。方法 17例AML病儿化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×109/L者共67例次，其中治疗组42例次应用rhGCSF，对照组25例次不用rhGCSF。比较两组ANC升达1.5×109/L所需时间，感染的发生率，发热及抗生素应用与住院时间，成分输血量。并观察rhGCSF治疗的不良反应。结果 治疗组ANC升达1.5×109/L平均所需时间明显短于对照组；治疗组感染的发生率较对照组显著降低；治疗组的发热、抗生素应用与住院时间均短于对照组；而两组成分输血量比较无显著差异。rhGCSF治疗过程中病儿无严重不良反应，治疗结束后复查骨髓无原始、幼稚细胞增多，未见其导致AML复发。结论 应用rhGCSF治疗儿童AML是安全而有效的。 【关键词】  粒细胞集落刺激因子 重组 白血病 粒细胞 急性 药物疗法 副作用 儿童    EFFECT OF GRANULOCYTE COLONYSTIMULATING FACTOR ON CHILDREN WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIAWANG GUIYUN, LI PING, SUN LILI,  et al (Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China) ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the effect of recombinant human granulocyte colonystimulating factor （rhGCSF） on children with acute myeloid leukemia (AML) and its safety. MethodsSeventeen children with AML whose absolute value of neutrophilic granulocyte (AVNG) lower than 0.5×109/L after chemotherapy was 64 casetimes,  in which, 42 casetimes received rhGCSF, and control group, 25 casetimes， without rhGCSF treatment. Comparison of several clinical parameters, i.e.  the time needed for ANC reached   1.5×109/L, the incidence of infection,  fever, application of antibiotics, hospitalization, and  blood transfusion, were made between the two groups. ResultsAll the clinical parameters observed in this study were significantly different between the two groups with the results favourable for patients treated with rhGCSF. But the volume of blood transfusion was not different between the two groups. The adverse effects of rhGCSF were not obvious. After rhGCSF therapy, increase of the myeloblast and promyelocyte count in bone marrow and recurrence induced by rhGCSF were not observed. ConclusionrhGCSF is effective and safe for children with acute myeloid leukemia.    ［KEY WORDS］granulocyte colonystimulating factor, recombinant; leukemia, myelocytic, acute; drug therapy; adverse effects; children    随着联合大剂量化疗的应用，儿童急性粒细胞性白血病（AML）的缓解率及长期生存率已大大提高，但大剂量化疗可造成骨髓抑制、粒细胞减少而易并发各种严重感染，甚至危及生命［1］，是造成病儿早期死亡的主要原因。粒细胞集落刺激因子（GCSF）为特异性粒系造血因子，它可以促进粒系细胞增殖、分化、释放及增强粒细胞的功能，加快造血重建，减少感染并发症。然而，GCSF也可以促进静止期的AML细胞进入S期，因此有学者认为，GCSF能促进AML细胞增殖，导致白血病复发。2003年6月～2006年5月，我科对17例骨髓抑制期AML病儿应用重组人粒细胞集落刺激因子（rhGCSF）进行治疗，以评估rhGCSF用于AML的疗效及安全性。现报告如下。

 1  对象与方法    1.1  对象及分组    我科收治的AML病儿42例，选取符合本实验条件者17例，其中男11例，女6例；年龄2～15岁，平均8.2岁。所有病儿均按MIC标准确诊，诊断符合1998年全国会议制定的小儿急性白血病统一诊断标准［2］。分为治疗组与对照组。治疗组包括诱导缓解期12例次（M2a6例次，M32例次,M4EO2例次, M4a1例次,M4c1例次）及巩固强化期30例次（M2a15例次，M35例次,M4EO5例次,M4a3例次,M4b2例次）。对照组包括诱导缓解期7例次（M2a4例次,M31例次,M4EO1例次,M4a1例次）及巩固强化期18例次（M2a9例次，M33例次,M4EO3例次,M4a2例次,M4b1例次），分别为诱导缓解期治疗组与巩固强化期治疗组的对照。rhGCSF应用前治疗组与对照组白细胞（WBC）与中性粒细胞绝对值（ANC）具有可比性。见表1。表1  rhGCSF应用前治疗组与对照组WBC与ANC数值    1.3  化疗方案

    诱导缓解期用DA、HA方案化疗，M3诱导缓解用亚砷酸。巩固强化期交替用DA、HA、EA以及COAD和HDAraC+LAsp方案治疗。

    1.4  治疗方法

    治疗组化疗后当ANC<0.5×109/L时应用rhGCSF治疗，5 μg/（kg·d）皮下注射，至ANC>1.5×109/L时停用。两组均给予抗感染、输血等对症支持治疗。

    1.5  观察指标

    化疗后观察两组ANC升达1.5×109/L所需时间，感染的发生率，发热及抗生素应用与住院时间，成分输血量及rhGCSF治疗的不良反应等。

    2  结    果

    化疗后治疗组ANC升达1.5×109/L平均所需时间明显短于对照组，差异有显著意义（t=2.88、6.46，P<0.01）。见表2。

    治疗组感染率、发热时间与抗生素应用时间与对照组比较，差异具有显著性(P=0.02,t=2.41～4.07,P<0.05、0.01）。见表3。

    诱导缓解期两组血小板与浓缩红细胞输注量比较均无显著差异（t=0.16、0.32，P>0.05），而治疗组的平均住院时间较对照组明显缩短（t=2.43，P<0.05）。巩固强化期两组血小板与浓缩红细胞输注量比较无显著性差异（t=1.80、1.79，P>0.05），而治疗组平均住院时间较对照组明显缩短（t=4.97，P<0.05）。见表4。表2  两组ANC升达1.5×109/L平均所需时间(t/d，±s)表3  两组感染率、发热时间及抗生素应用时间比较表4  两组成分输血量与住院天数比较治疗组应用rhGCSF后有1例次出现发热，体温38 ℃左右，继续应用rhGCSF 3 d后体温降至正常；1例出现下肢轻微疼痛，停药后2 d疼痛消失；诱导缓解期有1例M2a病儿应用rhGCSF第14天时外周血WBC高达55.92×109/L，其中原始粒细胞占0.01，早幼粒细胞占0.02，停药2周后外周血白细胞数恢复正常，原始与幼稚细胞消失，骨髓达完全缓解，追踪观察2年未见复发。巩固强化期治疗组有2例次应用rhGCSF后外周血WBC分别高达21.46×109/L与31.33×109/L，但未见原始与幼稚细胞，停药2周后血常规恢复正常，骨髓检查示完全缓解，追踪观察1年骨髓持续完全缓解。余未见心、肝、肾毒性及其他不良反应。

    3  讨    论

    rhGCSF是一种多肽链的细胞生长因子，与细胞膜上具有高度特异性及高度亲和力的受体相结合发挥其生物学效应。它能促进G0期细胞进入S期并缩短细胞周期时间，促进粒系祖细胞发育为中性粒细胞，并增强外周血中性粒细胞的吞噬、杀伤和趋化功能。目前rhGCSF已广泛用于恶性肿瘤化疗后骨髓造血功能抑制的治疗，以加快外周血中性粒细胞的恢复，降低感染发生率。

从对本文病例的观察中可见，诱导缓解期与巩固强化期应用rhGCSF治疗骨髓造血功能抑制，均可加快外周血中性粒细胞的恢复。这与MASLAK等［3］报道用GCSF治疗成人初治髓性白血病，外周血中性粒细胞恢复提前4 d相近。 本文结果同时显 示，rhGCSF治疗组病儿感染率亦显著降低，感染病儿的发热时间与抗生素应用时间也较对照组缩短，表明治疗组病儿感染的程度轻，较易控制，也相应减少了住院时间，因而增加了大剂量化疗的安全性，提高了病儿的生存质量，减少了住院费用，保证了后续化疗能够按期进行。虽然理论上感染减少，感染程度减轻可以减少血小板的消耗，使血小板恢复加快，出血机会减少，红细胞的输注量也会因此减少，但本文病例中治疗组与对照组相比成分输血量并无显著差异，这也与多数文献报道相符，亦可表明GCSF主要作用于粒系干祖细胞，对血红蛋白及血小板的恢复没有影响。

    虽然体外实验证实GCSF有促进AML细胞增殖的作用，但在AML病人化疗中应用GCSF未见有与之相关的白血病复发。本文病例中诱导缓解期有1例应用rhGCSF治疗后外周血WBC高达55.92×109/L，但停药2周后外周血白细胞数恢复正常，原始与幼稚细胞消失，骨髓达完全缓解。巩固强化期有2例次应用rhGCSF后外周血WBC分别高达21.46×109/L与31.33×109/L，但未见原始与幼稚细胞，停药2周后血常规恢复正常，骨髓检查示完全缓解。此3例病儿均追踪观察1年以上未见复发，提示rhGCSF治疗虽然可导致外周血WBC超过正常值高限，甚至外周血出现原始与幼稚细胞，但此原始与幼稚细胞并非白血病细胞。有学者研究显示，GCSF治疗组与对照组病人经化疗后获得完全缓解率、缓解持续时间及复发率差异无显著性［4］。病人体内应用rhGCSF未引起白血病复发的原因推测与正常造血干细胞GCSF受体远远高于肿瘤细胞GCSF受体有关，且rhGCSF应用剂量较小，病人一直持续化疗，故不易致白血病复发。相反，有学者报道GCSF于体内及体外实验均有促进白血病细胞分化成熟的功能［5，6］。GCSF还可以促使白血病细胞由静止期进入S期，增加AraC的活性产物AraCTP插入AML细胞DNA，从而加强AraCTP的杀伤作用，减少耐药，提高缓解率。

    本文病例中应用rhGCSF后仅有1例次出现发热，体温38 ℃左右，未予处理，继续应用rhGCSF，3 d后体温降至正常。1例出现下肢轻微疼痛，停药后2 d疼痛消失。未见心、肝、肾毒性及其他不良反应。

    总之，rhGCSF用于治疗儿童AML是安全而有效的。

【参考文献】  ［1］李广伦,刘竹珍,王伟. 大剂量甲氨喋呤化疗严重副作用观察( 附5 例报告)［J］. 青岛大学医学院学报， 2004，40（4）：359.

［2］中华儿科杂志编辑委员会. 小儿急性白血病诊疗建议（第二次修订草案）［J］. 中华儿科杂志， 1999，37（5）：305307.

［3］MASLAK P G, WEIAS M A, BERMAN E, et al. Granulocyte colonystimulating factor following chemotherapy in elderly patient with untreated acute newly diagnosed acute myelogenous leukemia［J］. Leukemia, 1996,10:32.

［4］汪洪毅，李广伦，刘竹珍，等. 粒细胞集落刺激因子在急性髓细胞白血病化疗中的作用［J］. 齐鲁医学杂志， 1999,14（12）：4.

［5］BEGLEY C, METCALF D, NICOLA N. Purified colonystimulating factors (GCSF and GMCSF) induce differentiation in human HL60 leukemia cells with suppression of clonogenicity［J］. Int J Cancer, 1987,39:99.

［6］DOMBERT H, DANIEl M T, CHAIBI P, et al. In vivo administration of granulocytic maturation of leukemic cells in patients with acute myloid leukemia and the (8;21) translocation［J］. Br J Haematol, 1996,93(Suppl 2):271.