凝血酶原复合物的临床应用

    作者：王兆钺    作者单位：（苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所，苏州 215006）

    【关键词】  凝血酶原复合物； 适应证

    凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrates，PCC）运用至今已有50年的历史。随着经验的积累与制剂的改进，其有效性与安全性不断提高，在我国临床上广泛用于多种出血情况。但正确运用PCC，避免可能出现的副作用，仍是临床上的重要课题。

    1  概    述

    1.1  PCC的成分与制备方法  PCC是一种常用的血浆蛋白制剂，主要含有维生素 K依赖性凝血因子如FⅡ、F Ⅶ、F Ⅸ和F X。临床上用PCC治疗上述 4种因子缺乏、因肝病引起的凝血机制紊乱和口服抗凝药物导致的出血等严重的出血事件。

    PCC以新鲜冰冻血浆为原料，制备方法有多种。国内多采用A50与CL6B两次离子凝胶吸附，并经有机溶剂／表面活性剂（0.3％磷酸三丁酯和 1％Tween 80，6～8 h，24℃）病毒灭活或加热病毒灭活，最后经超滤、脱盐与冻干处理。经有机溶剂／表面活性剂处理可有效地破坏带脂质的病毒（包括HBV、HCV与HIV）包膜，使其丧失复制与致病能力。制备过程简便易行，能基本保留有效成分的活性。PCC的凝血因子单位以1 ml血浆中因子Ⅸ的含量作为1 u。国产PCC浓缩剂每瓶含200 u F Ⅸ，相当于200 ml血浆中F Ⅸ的含量。

    1.2  PCC主要成分的理化性质与作用机制  人凝血酶原是一单链糖蛋白，由573个氨基酸残基组成，分子质量72 ku。正常人血浆凝血酶原的浓度为100～200 mg/L，生物半寿期约48～96 h。凝血酶原被激活后转变为凝血酶，是体内凝血过程的核心环节，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体并形成纤维蛋白，可激活凝血FⅤ、Ⅷ、Ⅺ与Ⅻ，活化蛋白C与凝血酶活化的纤溶抑制物（TAFI），同时激活血小板。

    F Ⅶ也是一单链糖蛋白，由406个氨基酸残基组成，分子质量50 ku。正常人血浆F Ⅶ的浓度为0.5～2 mg/L，生物半寿期较短，仅5～6 h。活化的F Ⅶ与组织因子结合后促进F X与F Ⅸ的活化，从而激活凝血过程。

    F Ⅸ是一单链糖蛋白，活化后为双链分子。F Ⅸ由415个氨基酸残基组成，分子质量57 ku。正常人血浆F Ⅸ的浓度为5 mg/L，生物半寿期12～24 h。活化的F Ⅸ与F Ⅷ结合，与磷脂和Ca2+形成Ⅹ酶复合物，催化凝血酶原的活化。

    FⅩ含有轻链与重链，由448个氨基酸残基组成，分子质量56 ku。正常人血浆FⅩ的浓度为6～10 mg/L，生物半寿期较长，有48～72 h。因子Ⅹ与因子Ⅴ、磷脂和Ca2+组成凝血酶原酶，使凝血酶原转变为凝血酶。

    2  临床适应证

    2.1  血友病B  血友病B 患者缺乏F Ⅸ，在有自发性出血时必须补充F Ⅸ。我国目前尚无F Ⅸ浓缩物或重组F Ⅸ制品，主要给予PCC补充F Ⅸ作为替代治疗。应根据病情与F Ⅸ：C水平水平调整凝血酶原复合物的用量，每日1次，直至出血停止。见表1。表1  血友病B替代治疗的剂量与疗程[1]

    出血程度需达因子Ⅸ：

    C的水平（%）剂量（u/kg）疗程（d）轻度出血（皮下、鼻、牙龈等）20～3015～303～4中度出血（关节、肌肉、血尿、便血）30～4030～404～7重度出血（颅内、大创伤）40～6040～507～14

    对手术出血的防治要根据手术大小决定凝血酶原复合物的用量。以下公式可做参考：

    所需剂量（u）=［欲达到血浆F Ⅸ：C的水平（%）-实际所测F Ⅸ：C的水平（%）］×体重（/kg）×0.07×（1-血细胞比积）

    在围手术期，需每日测定aPTT与F Ⅸ：C水平。术前aPTT要达到正常范围（35～45 s），F Ⅸ：C水平为40%～60%；术后维持aPTT在家0～60 s，F Ⅸ：C水平在于0%～30%，临床无出血。具体剂量可参考表2。表2  血友病B患者围手术期的替代治疗的剂量与疗程[1]

    手术类型因子Ⅸ剂量（u/kg×次数）术前、手术日与术后1d术后2～3d术后4～7d术后8～15d疗程（周）大手术（颅脑、开胸、剖腹等）50～60×240～50×230～4020～303中等手术（阑尾、血肿清除、关节等）40～50×230～40×220～3015～202小手术（拔牙、包皮、关节抽血等）30～40×220～30×215～2010～151

    2.2  维生素K依赖性凝血因子缺乏症  肝脏合成有效的凝血酶原、F Ⅶ、F Ⅸ和F X为维生素K依赖性凝血因子。在维生素K表氧还原酶（VKORC1）的作用下，使上述凝血因子的谷氨酸经γ羧基化而具有活性[2]。在临床抗凝治疗中，由于不同人对口服抗凝剂敏感性差异很大，部分患者可能出现明显的出血倾向，或者在抗凝期间需要急诊手术，此时应给予PCC立即纠正口服抗凝剂的作用。Riess等[3]报告，93%的人可获得理想的效果。输注后10 min，INR值即有显著下降，有关的凝血因子水平上升。Tanaka等[4]在大鼠的体内试验与人的体外试验中发现，重组因子Ⅶa（rFⅦa）与PCC都能纠正口服抗凝剂的作用，PCC可使延长的凝血酶原时间（PT）缩短与减少凝血酶的生成，而rFⅦa只有PT缩短的作用，说明PCC仍是纠正口服抗凝剂过量引起的出血的较好药物。但应注意的是，使用口服抗凝剂的患者都原有血栓性疾病，在用PCC纠正的时候需十分谨慎，密切临床观察，每日监测PT，防止在止血过程中发生新的血栓。

    肠道吸收不良，长期服用广谱抗生素，严重的肝脏疾病，或其他原因导致体内维生素K缺乏，使凝血酶原、F Ⅶ、F Ⅸ和F X中的谷氨酸未被γ羧基化而缺失活性，患者可能有明显的出血倾向。本病的治疗应以补充维生素K为主，但体内无功能的凝血因子被消耗，新的凝血因子生成的过程需2～3 d的时间，此时应给予PCC，补充凝血酶原、F Ⅶ、F Ⅸ和F X。其中F Ⅶ的半寿期为5～6 h，首剂应给予10～20 u/kg，以后每6 h给予5 u/kg，直至出血停止。

    2.3  遗传性凝血酶原缺乏症  在无凝血酶原浓缩剂的情况下遗传性凝血酶原缺乏症患者的出血可用PCC，使血浆凝血酶原水平达到40%～50%。患者在外科手术时亦需用PCC做替代治疗，术前输注凝血酶原复合物40 u/kg，术后减至10～12 u/kg，连用3～5 d。

    2.4  遗传性F Ⅶ缺乏症  患者出血时可输注PCC。F Ⅶ的半寿期为5～6 h，因此需每6 h给予1次。一般认为血浆F Ⅶ水平达20% 时即能有效止血。有条件的患者亦可选用rFⅦa治疗。

    2.5  遗传性F X缺乏症  遗传性F X缺乏症患者出血时可输注PCC。F X的半寿期为48～72 h，因此每1～2 d给予1次即可。一般认为，血浆F X水平达10%～40%时即能有效止血，但手术期间应提高至40%～50%。

    2.6  有抗F Ⅷ 抗体的血友病A治疗  10%～20%血友病A患者体内可产生抗F Ⅷ 抗体，此与经常输注F Ⅷ 有关，主要发生在重症血友病A患者。有抗F Ⅷ 抗体时输注F Ⅷ 的效果很差，此时可给予PCC，后者中的部分凝血因子已经活化，可“绕过” F Ⅷ 激活凝血系统，适用于有较高抗体滴度的血友病A患者。有条件的患者亦可选用猪F Ⅷ 浓缩剂或rFⅦa治疗。

    2.7  肝病出血  多数凝血因子（包括维生素K依赖性凝血因子）均在肝脏合成，严重肝病时这些因子合成减少引起出血，其中F Ⅶ 是肝细胞蛋白合成的敏感指标。此外，维生素K吸收障碍，血小板数量减少与功能减低，纤维蛋白原功能异常以及纤维蛋白溶解亢进亦促进了肝病出血。临床上可给予新鲜冷冻血浆，亦可输注PCC，并辅以维生素K等止血药物。

    2.8  弥散性血管内凝血（DIC）  DIC有多种凝血因子消耗性缺乏，可补充PCC。但PCC并不包括所有的凝血因子，并且其中部分凝血因子（如F Ⅴ与F Ⅶ）已有活化，可能加重病理过程，因此补充新鲜血浆较其它血液制品更为合适。

    3  不良反应和注意事项

    3.1  输血传播性疾病  献血员可能携带各种病毒，特别是乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）与人类免疫缺陷病毒（HIV），在用大批量混合血浆制备PCC时造成病毒传播的危险性更大。近年来由于加强对献血员的体检，血浆制备过程中采用有机溶剂／表面活性剂灭活病毒，这些病毒的污染问题已基本得到解决。

    3.2  血栓栓塞并发症  PCC中含有多种凝血因子，部分凝血因子已被激活，患者在补充需要的凝血因子时同时也输入了其它不需要的凝血因子，造成高凝状态。如剂量过大或输注不当，有引起血栓形成的可能。其发生率各家报告不一，大约可见于10% 的患者。血栓的类型以静脉血栓多见，亦可发生动脉血栓、心肌梗死、脑卒中，亦有诱发弥漫性血管内凝血（DIC）的报告。在有动脉硬化、严重外伤、骨盆与下肢手术、长期卧床，或反复大量运用PCC者，特别易引起血栓栓塞性并发症。此时在制品中加入适量肝素是预防血栓形成的一个有效方法。

    PCC的其它不良反应较少见。但对于血液制品都应小心应用。在室温下用生理盐水彻底溶解PCC冻干粉，禁止剧烈振摇。开始时缓慢滴注，15 min后如无反应可加快速度，在30～60 min滴注完毕。

【参考文献】[1] 王鸿利.血浆和血浆制品的临床应用［M］.上海：上海科学技术出版社，2002.

[2] OLDENBURG J，WATZKA M，ROST S，et al.VKORC1：molecular target of coumarins［J］.J Thromb Haemost，2007，5（Suppl.1）：16.

[3] RIESS HB，MEIERHELLMANN A，MOTSCH J，et al.Prothrombin complex concentrate （Ovtaplex）in patients requireing immediate reversal of oral anticoagulation[J].Thromb Res，2007，121（1）：916.

[4] TANAKA KA，SZLAM F，DICKNEITE G，et al.Effects of prothrombin complex concentrate and recombinant activated factor VII on vitamin K antagonist induced anticoagulation［J］.Thromb Res，2007，120 Issue 5：773778.