利妥昔单抗治疗婴幼儿常规治疗无效的特发性血小板减少性紫癜

作者：张利强，吴润晖    作者单位：北京儿童医院血液病中心，北京 100045 【摘要】  目的 探讨利妥昔单抗治疗婴幼儿特发性血小板减少性紫癜（ITP）的疗效与安全性。方法 利妥昔单抗（375 mg/m2，每周1次，连用4周）治疗2例常规治疗（大剂量丙种球蛋白IVIG、糖皮质激素）无效的婴幼儿（<3岁）ITP患者，监测治疗前后的血常规、药物副作用，并进行相关文献复习。结果 1例微效，1例无效。随访时间均为12周。无不良反应发生。检索11篇有关利妥昔单抗治疗儿童ITP文献，涉及到婴幼儿3例，结合本文共5例婴幼儿病例。1例完全有效，1例微效，3例无效，均无不良反应发生。结论 利妥昔单抗治疗常规治疗无效的婴幼儿ITP患者安全，但疗效尚有待进一步证实。

【关键词】  特发性血小板减少性紫癜； 婴幼儿； 利妥昔单抗

Use of  Rituximab in Infant Childhood Immune Thrombocytopenic Purpura Who Useless with Routine Treatment

    ZHANG Liqiang ,WU Runhui, (Hematologic Center, Beijing Children’s Hospital, Beijing 100045, China)

    Abstract： Objective  To discuss the effect and safety of rituximab treatment in infant with immune thrombocytopenic purpura（ITP）. Methods  Two useless of routine treatment (IVIG, Steroid) infant patients (<3y) were given by an intravenous infusion at a dose of 375 mg/m2 weekly for 4 doses, monitor the platelet number and side effect, review published literatures.  Results  In these two patients, one achieved a mirror response（MR）,the other no response (NR), the time of followup long as 12 weeks, no side effect was observed. There are 11 literatures about rituximab treatment in children ITP published, including 3 infant patients.All these 5 patients：one reached CR, one MR, the other three were NR; but none had side effect during and after the treatment. Conclusion  Rituximab may be a safe treatment for infant ITP who useless with routine treatment, but the effect must be evaluate further.

    Key words：  Idiopathic thrombocytopenic purpura; Infant; Rituximab

    利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD 20单克隆抗体，最初成功用于治疗CD 20+的低度恶性淋巴瘤，现在也被逐步应用于B细胞相关的免疫性疾病，包括特发性血小板减少性紫癜（ITP）。近年来国内外多项研究提示了利妥昔单抗治疗常规治疗无效ITP患者的安全有效性，其中不乏有关儿童的ITP报道[111]。我们近期应用利妥昔单抗治疗2例常规治疗无效的婴幼儿ITP病人，结合现有报道3例，共5例进行分析，探讨利妥昔单抗治疗常规治疗无效的婴幼儿ITP病人的疗效与安全性。

    1  资料与方法

    1.1  对象  共收集5例病例，患者一般临床资料见表1。

    1.2  治疗方法  利妥昔单抗（美罗华，罗氏公司生产）375 mg/m2，每周静脉点滴1次，连续4周。

    1.3  疗效标准  完全有效（CR）：血小板≥100×109/L；部分有效（PR）：血小板≥50～100×109/L；微效（MR）：血小板30～50×109/L；无效（NR）：血小板＜30×109/L。

    1.4  疗效观察方法  用药过程中记录病人副作用发生情况；用药后每周复查血小板数量并观察感染情况。表1  患者临床资料及治疗效果

    例号出处性别年龄月病程月既往治疗治疗前血小板

    ×109/L疗效起效周随访月副作用免疫恢复月1我院男32糖皮质激素/IVIG/血小板

    输注/长春新碱无效<10NR3无未提及2我院男136糖皮质激素/IVIG无效<10MR43无未提及3Bengtson. J Pediatrics,

    2003，[6]男33糖皮质激素/IVIG/

    切脾无效<10CR322无3～64Bennet. Blood,

    2006，1[3]未提及30>6糖皮质激素/IVIG

    或其他无效未提及NR>3无3～65Wang. J Peidatrics,

    2005，[4]女2412糖皮质激素/IVIG/抗D/

    长春新碱/环胞菌素无效3NR12无未提及

    2  结    果

    2.1  病人基本情况  共收集5例病例，性别（例4未提供）男3例，女1例，年龄3～30月，平均14月，病程持续时间2～12月。既往均应用糖皮质激素及大剂量静脉用丙种球蛋白治疗无效，例1还应用血小板输注及长春新碱，例3切脾，例5应用长春新碱和环孢菌素均无效。治疗前血小板数量均在10×109/L以下。

    2.2  治疗效果  我院2例病人血小板恢复时间见图1。5例病人情况见表1。5例病人中例3达CR，例2达MR，起效率40%，起效时间3～4周，维持时间分别为22月、3月。所有病人均无副作用发生，免疫恢复时间3～6月。图1  本文2例患者血小板恢复时间

    3  讨    论

    儿童特发性血小板减少性紫癜（ITP）是免疫造成血小板破坏增多引起血小板减少的一种常见疾病，目前治疗ITP常规方法为大剂量丙种球蛋白及糖皮质激素。但仍有20%～30% 儿童病人对上述治疗无反应；如果病人这时血小板数量很低，就会面临出血危险。对常规治疗无效的ITP在成人及年龄较大的儿童组中可选择切脾治疗，但婴幼儿（年龄<3岁）由于自身免疫不健全，切脾后有爆发致死性败血症的可能性，从而被视为切脾的禁忌证之一。其他可供选择的治疗方案有免疫抑制剂，如长春新碱、环磷酰胺、环孢菌素、硫唑嘌呤，或者联合化疗等，但均因不仅疗效不肯定，而且对婴幼儿副作用大，而不被推荐。因此，处理常规治疗无效的婴幼儿ITP病人甚为棘手。

    目前研究证明，慢性难治性ITP发病机制是由于患者T淋巴细胞调节紊乱，导致B细胞功能异常，产生针对自身血小板的IgG抗体，导致血小板破坏增多之故。应用CD 20单克隆抗体美罗华后其外周血B淋巴细胞减少约90%，减少自身抗体的产生，从而减少血小板的破坏，约90 d后开始恢复。另外，还有研究证明，美罗华可减少B淋巴细胞CD 20的抗原表达，从而抑制B淋巴细胞的增殖，阻碍B淋巴细胞发挥作用。CD 20单克隆抗体美罗华与CD 20抗原结合还可导致B淋巴细胞凋亡的发生，对B淋巴细胞性疾病均可取得良好治疗效果，为治疗难治性ITP提供了一条治疗新途径。

    利妥昔单抗在成人的安全有效使用为儿科病人的治疗提供了希望。成人治疗的有效率可达到55.1%，且CR患者有73%～88.9%可长期维持，并提出对于激素无效的ITP患者，可尽早使用利妥昔单抗治疗，并以其代替脾切除，作为ITP的二线治疗方法。利妥昔单抗应用时没有过多的副作用发生，应用后也没有严重感染爆发，被视为安全的治疗药物[12]。

    继成人成功使用后，儿科利妥昔治疗难治、慢性ITP的报道逐渐增加，目前共有11篇儿童病例报道，其中较大宗报道（>19例）仅4篇[2～12]，治疗有效率在59%～79%，持续缓解率仅为36.5%～37.5%，较成人为低。但所有报道均一致认为其副作用轻微，可以耐受，而且治疗后3～6月免疫自然恢复。因此也逐步被视为儿童ITP治疗的二线用药，但其疗效还有待评估。

    儿童ITP病人中婴幼儿是治疗的难点，这组病人如果对常规治疗无效，则常常面临无药可选的境地。利妥昔单抗为本组病人提供了一线生机，但文献报道甚少，仅有4篇[2，3，5，9]提到婴幼儿病人的治疗，且有1篇未提供详细病人资料，其余3篇各有1名病例。结合我院近期治疗的2例常规治疗无效的婴幼儿ITP病例共5例病人。

    对这5例病人临床资料的分析，我们可以看出5例病人的年龄小，病程相对长。既往应用治疗药物2～5种无效（例3还接受了切脾治疗），经利妥昔单抗治疗后有效率为40%。起效的2例病人均未复发，随访时间为3月（例2）、22月（例3）。

    使用过程中所有病人均未出现副作用，随访过程中也未发现严重感染发生，免疫功能在3～6月得到恢复。

    综上所述，面对常规治疗无效的婴幼儿ITP，利妥昔单抗虽然疗效并不肯定，但正是由于其治疗的安全性及部分有效性，可以成为此类患儿二线治疗的选择。

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