影响肾移植远期预后的主要因素

作者：涂阳科　杨敏　尹广

关键词： 肾移植；预后；供体 

　　如何改善肾移植的远期预后和通过增加供体而增加肾移植的数量，是现今肾移植面临的两大问题。本文扼要介绍影响肾移植远期预后的主要因素，以及可能有助于克服供体短缺的一些措施。 　　1　影响肾移植远期预后的主要因素 　　影响肾移植远期预后的因素很多，其中最重要的因素包括［1～3］： 　　1．1　移植中心效应　美国一项对27000多例尸体肾移植的回顾性研究结果显示：不同移植中心，其移植肾1年存活率从52％到100％不等，移植肾半寿期（a　graft　half-life）从3年到25年不等。目前认为，移植中心效应是影响肾移植预后最重要的因素，仅次于HLA相同孪生同胞间移植对移植效果的影响。 　　1．2　受体（患者）年龄　新近，欧洲透析移植协会报告，20岁以下患者移植肾的5年存活率明显低于其它年龄组。另据报道，55岁以上患者移植肾的存活率低于15～54岁患者。儿童患者移植肾存活率较低，其原因主要与排斥反应比较频繁且严重有关；老年患者移植肾预后较差，则与老年死亡率较高有关。 　　1．3　受体在术前体内即存在的抗体水平　肾移植患者体内致敏的淋巴细胞毒抗体数量愈多，术后移植肾失功的可能性愈大。Feucht和Opelz报道，术前患者体内存在的致敏淋巴毒抗体＜10％，移植肾失功风险较小，淋巴毒抗体＞50％，风险则相当高，淋巴毒抗体在11％～50％，介于上述二者之间。高敏患者，HLA配型相符程度对移植肾效果有明显地影响。移植术前，若通过免疫吸附或血浆置换清除体内的致敏抗体，则可以改善患者的预后。 　　1．4　患者原发疾病　肾移植术后，患者原发性肾小球肾炎可复发并导致移植肾功能衰竭。其中，局灶节段肾小球硬化复发率较高，特别是儿童患者，可导致24%的移植肾功能衰竭；其次是膜增性肾炎Ⅱ型，可导致19%移植肾功能衰竭；其它类型的原发性肾炎可导致约4%移植肾功能衰竭。移植肾功能衰竭多发生在肾移植数年以后，但局灶节段肾小球硬化是个例外，2／3病例在2年内出现。 　　同典型的原发性肾炎相比，继发性肾脏病如止痛剂肾病，肾淀粉样变性，多发性动脉炎肾损害患者，肾移植术后移植肾的存活率较低。其原因主要与继发性肾脏病死亡率较高有关，但狼疮性肾炎和韦格纳肉芽肿肾损害患者移植肾的存活率与原发性肾脏病者相当。 　　1．5　HLA配型相容程度　移植国际协作研究组最近的大样本统计资料显示，随着HLA配型错配位点数目的增加，即使在环孢霉素A时代，尸体肾移植患者移植肾的存活率也逐步降低。但移植中心效应、第二次肾移植等因素，对肾移植预后的影响，比HLA配型更重要。 　　1．6　供体年龄　美国组织器官分配联合网（UNOS）统计资料显示：尸体肾移植，18～34岁供体移植肾的预后最好；50～64岁供体移植肾的3年存活率比前者要低12.2％；65岁以上供体更低，达20.9%。但在活体供肾移植，供体年龄对移植肾预后的影响并不突出，50～64岁供体移植肾的3年存活率比18～34岁供体低3.5%，65岁以上供体低5.5％。 　　1．7　供体性别　女性供体较男性供体移植肾3年存活率低5％。这种性别差异在二次移植更加明显。其原因可能与女性供体肾脏体积较小，肾功能不全进展速度更快有关。 　　1．8　供体死亡原因　因脑外伤死亡的尸体供肾与因脑出血死亡的尸体供肾相比，前者移植肾1年存活率高4%。但这种统计学上的差别对临床几乎没有实际意义。 　　1．9　供体与受体年龄差异　一项回顾性分析资料显示，尸体肾移植效果与供-受体年龄差有关。供体比受体年龄大5岁以上，移植肾1年存活率为66%；供体比受体年龄小5岁以上，移植肾1年存活率达84%；供-受体年龄相差5岁以内，移植肾1年存活率为72%。 　　1．10　供体与受体体型差异　据UNOS资料分析，下列因素可使移植肾1年存活率减少3%～9％：受体与供体相比，体重超过40kg以上；身高超过40cm以上；体表面积及体积超过二倍以上。 　　1．11　二次肾移植　二次移植者易发生移植肾功能衰竭，特别是因急性排斥致首次移植肾丢失者，或二次移植前患者体内已产生循环抗体者。进行第二次肾移植时，活体供肾的效果优于尸体供肾。 　　1．12　移植肾功能延迟恢复　移植肾功能延迟恢复（delayed　graft　function，DGF）与移植肾远期预后不良有关。使用Eurocollins保存液，手术吻合时间超过45min者，术后移植肾功能延迟恢复的机会增加。尽管有人认为，供体年龄超过50岁，冷缺时间大于24h，可使移植肾延迟恢复增加，但现今还有人持不同看法。 　　1．13　受体术前透析时间　Ponticili等认为，长期透析是导致移植肾远期预后不良的一项独立因素。 　　1．14　急性排斥反应　虽然有报告，发生一次急性排斥反应，就可使移植肾半寿期从12.5年减少到6.6年。但也有报告，如果一次急排是完全可逆的，排斥后血清肌酐（SCr）值＜130 μmol／L，排斥组与未排斥组移植肾6年存活率并没有明显地差别。 　　1．15　免疫抑制方案　有对照的临床观察业已证明，环孢霉素A（CsA）治疗组移植肾的近期存活率、远期存活率，都优于硫唑嘌呤(Aza)治疗组。比较单用CsA，CsA＋Aza，CsA＋Aza＋强的松（Pred）三种免疫抑制方案，移植肾的4年存活率并未发现显著差异。同第一代CsA相比，已证明新环孢素（新山地明），FK506，霉酚酸酯（骁悉），能够显著地减少急性排斥的危险。现今，人们期望sirolimus，breguinr（6-氟-2-3甲基-4-喹啉酸钠盐）、leflunomide或(和)抗白介素-2受体的单克隆抗体等新型免疫抑制剂，能使排斥反应进一步降低。 　　1．16　患者对治疗的配合　患者对治疗是否配合，是影响肾移植远期预后的第三个主要因素。由于许多患者不愿承认对治疗配合不力，故实际因治疗不配合而导致的肾功能衰竭率，可能要远远超出估计值。年轻患者以及移植肾功能不全患者，往往对治疗配合较差。 　　1．17　合并症　伴有严重肾外疾病的患者，发生并发症的危险增加。并发症一方面可引起死亡，另一方面迫使更改免疫抑制方案，进而导致不可逆排斥反应。因此，术前对患者全身状况进行临床评估，对了解肾移植的预后具有重要意义。 　　综上所述，如果肾移植手术在技术精湛，组织严密的移植中心进行，受者为年轻成人，全身状况良好，HLA配型优良；供者年轻，死于脑外伤，体重和体表面积约等于或大于受者，那么，肾移植将获得最大的成功机会。 　　2　增加供体来源的可能途径 　　随着成功地器官移植人数不断增加，现今全世界等待肾移植的人数也在不断增加，供体短缺已成为影响肾移植的一个突出问题。供体短缺，涉及到法律问题、宗教问题，以及后勤保障体系问题，并且因各国国情不同，各自所采取的方法也不同。以下主要介绍现今对能够增加供体来源的三条主要途径(边缘供体；无心跳供体；活体供体)的某些认识［1，4］。 　　2．1　边缘供体　现今，由于下述某种原因，可能许多具有潜在供肾能力的边缘供体在临床上未被利用。如有解剖学异常的肾脏，高血压患者的肾脏，肾功能不全患者的肾脏，冷缺血时间延长的肾脏，以及老年供体的肾脏等。实际上，某些有血管变异或(和)有尿路畸形的供肾并不意味着是肾移植禁忌证。以多分支血管肾脏，良性肾囊肿肾脏和其它尿路畸形的肾脏作为供肾，临床上已有许多成功的先例。 　　虽然利用高血压供体进行肾移植的临床资料还不多，但Ponticili等认为，对高血压患者，除非已存在肾功能不全，或超声检查肾脏体积缩小、回声增强，或已有严重的视网膜病变，否则不应一概放弃。 　　现今许多移植单位拒绝使用肾功能不全患者的肾脏。但Alexandre等对法国的资料进行回顾性分析，发现术前最后一次SCr大于或者小于200 μmol／L的两组供肾者，其移植肾1年存活率并无差别。总结1157例肾移植病例资料，也发现供者出现少尿或出现低血压，均不增加移植肾功能延迟恢复的危险。Pokorna等发现，血流动力学稳定、肾功能正常的供肾组，与血流动力学不稳定、SCr＞160 μmol／L的供肾组，两组患者的移植肾存活率和SCr浓度相似。 　　利用老年供肾进行肾移植迄今仍有争论，前面已经提到，老年尸体供肾与移植肾存活率降低相关。但也有利用老年活体供肾，甚至少数60岁以上的尸体供肾，取得良好效果的报告。Ponticili等认为，选择供体时，不能单独将年龄作为排除标准。回顾性分析显示，老年供体的肌酐清除率（Ccr），可作为预测移植肾存活率的主要指标。若供体Ccr小于50 ml／min，移植肾功能最终将会丧失。照此看来，对供体进行全面仔细的体检，利用55～60岁以上的活体供肾是可行的。可达到与年轻的供肾相似甚至更好的效果。老年供肾之所以不适宜用于肾移植，主要原因是老年患者肾单位数量减少，而排斥反应、高血压、冷缺血及肾毒药物又可使肾单位数量进一步减少，移植肾代偿潜力不大。不过，将老年供肾移植给体表面积较小的患者，或者将供肾分配给预期寿命较短的患者，在临床上是可行的。 　　采用灵活的标准利用边缘供肾，虽然同理想的尸体供肾相比，移植肾1～2年存活率可能降低10%～20％，但它却可能将尸体肾移植的数量增加20%～50％。 　　2．2　无心跳供体　最初利用无心跳供体（NHBD）肾移植效果不好，原因主要是严重的缺血性肾损伤。最近，由于免疫抑制剂的改进，和采用减轻缺血性肾损伤的方法，NHBD肾移植效果已可同常规尸体肾移植效果相比。Wijnen等报告，57例接受NHBD供肾的患者和114例接受脑死亡有心跳供肾的患者，两组具有相似的移植肾1年存活率和相似的肾功能。NHBD技术要点是，心跳停搏后10min，插入球囊漂浮导管进入肾动脉分支，然后使球囊扩张并通过导管冷藏肾脏。住院死亡的患者，诊断脑死亡者可能不到6%；而死于心跳停止并可能作为潜在供体的比例则远高于这一数字。Daemej等估计荷兰马斯特里大学医院NHBD潜在供肾储备库的大小，根据医学合适性和逻辑可利用度进行积分（包括家属拒绝率和技术失败率），计算结果：每年NHBD的数量是诊断为脑死亡并可作为供体数量的2～4.5倍。 　　2．3　活体供肾　活体供肾肾移植的效果优于尸体供肾。Cecka和Terasaki复习UNOS资料，发现HLA配型完全不符的患者，移植肾5年存活率，在活体供肾组为85%，尸体供肾组为74%，移植肾半寿期分别为24.8年和16.1年。HLA错配1～3个位点，活体供肾和尸体供肾移植肾的5年存活率分别为72%和60%，移植肾半寿期分别为13.1年和8.8年。令人感兴趣的是，非亲属活体供肾的效果，类似于HLA配型完全相同的尸体供肾，其移植肾5年存活率为75%，半寿期为15年。 　　利用活体供肾最令人担扰的问题是对供者的危险。肾切除是一种大的外科手术，可能出现一些手术并发症。好在手术并发症多数很轻，严重并发症不到2%。据统计，活体供肾者死亡的危险约为0.03％。至于长期风险，Najarian等将捐献肾脏达20年以上的供肾者与其健康同胞比较，结果两组的肾功能、蛋白尿、高血压发生率均相似。其他研究也得出了类似的结论。并且，绝大多数供肾者相信自己的健康没有受到捐肾的负面影响。 　　临床实际工作中，有些医师不愿利用活体供肾，特别是与受者无血缘关系的供肾。但近几年许多移植医师的态度已发生了改变，据最近一项调查，美国154个移植中心，90%表示愿接受配偶供肾，60%鼓励配偶或亲友捐肾。根据Thiel观点，利用虽无血缘关系，但有情感关系的活体供肾进行肾移植，主要是基于以下考虑：①等待尸体供肾的人数不断增加；②配偶供肾取得了极好的效果，移植肾1年存活率高达90%以上；③配偶动机强烈，超过父母给子女供肾动机；④就供者个人利益而言，配偶肯定比兄弟获益要大；⑤可能完全摆脱透析；⑥经验表明，配偶供肾较同胞供肾更少引起受者精神方面的问题；⑦医护人员方面的伦理反对和心理拒绝很少。

参考文献 　　1，Ponticili C．Can we improve the results and increase the number of renal transplants？Nephrol Dial Transplant，1999，14（s3）：10 　　2，Busson M．Donor factor influencing organ transplant prognosis．Transplant Proc，1995，27：1662 　　3，Ponticili C．Randomized study with CsA in kidney transplantation：10 year follow-up．J Am Soc Nephrol，1997，8：638 　　4，Pokorna E，Vitko S，ChodimovA．Survival and function of a renal graft from a marginal cadaver donor．Transplant Proc，1997，29：118