三氧化二砷和全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察

作者:黄子钦,杨建民,陈莉,倪雄 作者单位：广西南宁第八医院血液科（黄子钦）

  【摘要】  目的 观察三氧化二砷（As2O3）及全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）93例，进行临床疗效对比分析。方法 观察用As2O3方案（45例）和用ATRA方案（48例）治疗APL的缓解率，无病生存期及其毒副作用。结果 三氧化二砷（As2O3）组共45人，共有41例获CR，完全缓解率分别为91.1%，5年后死亡29人，生存16人，存活率为35.6%；平均生存时间为46.80月，标准误为2.03，95%可信区间为42.83～50.77月。全反式维甲酸（ATRA）组共48人，共有43例获CR，完全缓解率分别为89.6%，5年后死亡32人，生存16人，存活率为33.3%；平均生存时间为46.48月，标准误为2.00，95%可信区间为42.56～50.40月。两组缓解率及无病生存期差异亦无显著性（P>0.05），但As2O3 治疗剂量的毒副作用小，均为可逆性。结论 As2O3 能诱导细胞凋亡，与ATRA无交叉耐药性，对治疗APL有良好疗效，且应用安全的一种诱导分化剂。

【关键词】  三氧化二砷 全反式维甲酸 急性早幼粒细胞白血病

　　The effects observation of treating acute promyelocytic leukemia with As2O3 and ATRA

　　Huang Ziqing, et al.

　　Department of Hematology，Nanning Eighth Hospital, Nanning, Guangxi Province 530001China

    【Abstract】  Objective  To analyze As2O3 and ATRA clinical effects by using them to treat APL.   Methods  By studying the APL’s relief rate，non-disease survival period after being treated with As2O3 scheme（45cases）or ATRA scheme（48cases）and their toxic and side reaction.  Results  45 people had As2O3, 41 got CR,91.1% completely alleviated the rate to distinguish, 5 died after years, 16 people existed, of the survival  rate was 35.56%; the average existence was 46.80, the standard mistake was 2.03,95%, the zone as 42.83～50.77, 43 got CR, the alleviating rate was 89.6%, 32 people died after 5 years,16 peoples existed, the survival rate was 33.33%. There was no distinct difference between the relief period and survival period （P>0.05）, but the therapeutic dose of As2O3 was less toxic and reversible. Conclusions  As2O3 is an excellent drug to treat APL which can induce apoptosis without cross drug resistance and can be safely used as an induction differentiation agent.

　　【Key words】  As2O3 ATRA  Acute promyelocytic leukemia

    三氧化二砷(As2O3)于1971～2005率先由哈尔滨医科大学第一临床学院应用于临床治疗急性早幼粒细胞白血病(APL),并取得成功。其确切的疗效已经被世界公认,三氧化二砷因此被美国食品与药品管理局(FDA)批准为治疗复发和难治型APL的首选药物。我们用三氧化二砷（As2O3）及全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），取得较好疗效，并对上两种药物治疗APL的临床疗效进行对比分析。

　　1  资料与方法

　　1.1  对象病例

　　2000年1月～2005年12月间在长海医院血液科住院，根据临床表现、血象、骨髓及细胞化学染色，染色体及分子生物学的检测。根据FAB分型，确诊APL93例，其中男57例，女36例，年龄13～64岁，中位年龄38岁;93例患者同期分为As2O3 组（45例）与ATRA组（48例）;两组在年龄、性别、临床特征、治疗前实验室检查等方面大致相同（见表1），具有可比性。此外，As2O3组45例中有9例曾用ATRA治疗完全缓解（CR）后复发病。

1.2  方法

　　1）诱导治疗:在ATRA治疗组，口服全反式维甲酸片剂60～80mg/d，分3～4次口服，疗程为30天;在As2O3治疗组，三氧化二砷注射液10ml用5%葡萄糖注射液300～500ml稀释，成人每日1次，静脉滴注，儿童按体表面积6mg/m2·d，持续28天为一疗程;两组间歇均为5～7天。2）巩固治疗，两组在获得完全缓解（CR）后，均先后改用高三尖杉酯碱及阿糖胞苷(HA)、柔红霉素及阿糖胞苷（DA）或米托蒽醌和阿糖胞苷（MA）、足叶乙甙和阿糖胞苷(EA)方案化疗交替进行巩固化疗;应用规律为:HA或DA方案交替应用后插入一个MA或EA方案,再交替应用HA或DA方案中一个疗程后,再插入另一个MA或EA方案,且所有病人在用HA或DA方案间歇期连续应用As2O3或ATRA。上述MA及EA和HA、DA、As2O3或ATRA方案交替序贯后,最后再使用中剂量阿糖胞苷(Ara－C)方案,以彻底杀灭残留白血病细胞。3年中共用化疗方案15～20个疗程。第1年每一疗程间歇期为1～1.15个月,第2年为2个月左右,第3年为3个月左右。3年后停药观察。患者CR后鞘内注射甲氨喋呤10mg加氟美松10mg以预防脑膜白血病，每4～6周1次，HA、DA 方案药物用量:柔红霉素每天45 mg/m2·d,连用3天;三尖杉碱3～4 mg/天,连用7天，Ara－C100～150g/m2·d,连用7天。MA、EA 方案药物用量:米托蒽醌10～12 mg/天,连用3天;足叶乙甙100 mg/m2·d,用5～7 天。Ara－C100～150g/m2·d,连用7天。以上均在普通病房进行,3）支持治疗:两组患者支持治疗如抗感染、输血等基本相同，如有出血，根据不同的病期，采用不同的治疗措施，可选用小剂量肝素或抗纤溶药物等。疗效标准按1987年11月全国白血病讲座会疗效标准进行评定［1］。表1 ATRA组和As2O3 组治疗前临床特征和实验室检查结果（。略）注：*P<0.05。

　　1.3  统计学方法  　　　　分别采用t检验、卡方检验、确切概率计算法、Kaplan-Meier方法，Log-rank方法进行分析，用SAS软件处理数据。

　　2  结果

　　2.1  急性白血病两种治疗方式5年生存率曲线比较

　　见图1、表2。表2  生存分析表（略）

　　2.2  缓解期和生存期

　　两组共有75例获CR，随访时间47（4～60）个月。三氧化二砷（As2O3）组共45人，共有41例获CR，完全缓解率分别为91.1%，5年后死亡29人，生存16人，存活率为35.6%；平均生存时间为46.80月，标准误为2.03，95%可信区间为42.83～50.77月。全反式维甲酸（ATRA）组共48人，共有43例获CR，完全缓解率分别为89.6%，5年后死亡32人，生存16人，存活率为33.3%；平均生存时间为46.48月，标准误为2.00，95%可信区间为42.56～50.40月。两组缓解率及无病生存期差异亦无显著性（P>0.05）。

　　2.3  毒副作用

　　见表3。As2O3组恶心、呕吐（11.1%），食欲减退及腹胀（13.3%），腹泻（4.4%）均低于ATRA组的29.2%、29.2%和16.7%（P<0.05）。As2O3 组肝肾功能异常6.7%，低于ATRA组22.9%（P<0.05）。且As2O3 组为一过性增高，未影响治疗。院内感染，As2O3组发病率为11.1%，低于ATRA组29.2%（P<0.05）。As2O3 组治疗期间未出现1例DIC，ATRA组DIC发生率10.4%（P<0.05）;As2O3 无骨髓抑制，患者可有皮肤色素沉着5.1%（P>0.05），下肢浮肿7.2%（P>0.05），手足麻木2.0%（P>0.05）。ATRA组可出现高白细胞综合征10.4%，维甲酸综合征12.5%，是构成ATRA诱导初期死亡的主要原因，并且可出现关节痛29.1%，骨痛及头痛31.3%，皮肤口唇干躁脱屑17.8%，而As2O3 组无上述毒副作用。表3  As2O3及ATRA诱导组毒副作用发生率比较（略）注：*P<0.05。

　　3  讨论

    As2O3是继ATRA治疗APL后的又一高效药物,俗称砒霜,是一种有毒物质,研究表明砷的成人中毒剂量为10～50mg,致死量为60mg［2］,As2O3在血浆或体内的分布与消除相对较快,而且在血浆内不存在蓄积倾向,故在每日把As2O3注射液10ml加入5%葡萄糖液500mL中静滴,时间控制在2h左右,不会造成患者中毒。APL是急性髓细胞性白血病的一种特殊类型,因常在治疗中出现DIC而导致患者迅速死亡。ATRA作为治疗APL一线药物，疗效比较理想，已被临床广泛采用，但ATRA治疗相关毒副作用较大，主要是维甲酸综合征（ATRAS）［3］，临床表现主要是发热、皮肤与粘膜干躁，头痛及颅内压升高，骨痛，高脂血症及高钙血症等症状;还有高白细胞综合征［4］，因白细胞淤滞，释放组织因子和器官内弥漫性粒细胞浸润，可导致颅内出血、呼吸窘迫综合征及多脏器损害等。As2O3可通过诱导APL细胞分化，凋亡及杀灭、抑制APL细胞增殖等综合机制产生作用［5］。且可以降低白血病细胞的线粒体跨膜电位,诱导PML-ATRARα蛋白降解,并且使野生型PML和组蛋白乙酰化。As2O3低浓度时(0.1～0.5mmol/L)促进APL细胞部分分化,它相对高浓度时(0.5～2mmol/L)通过影响细胞内含巯基的酶活性诱导APL细胞凋亡［6］。且As2O3能通过诱导白血病细胞凋亡而抑制白血病细胞产生和释放内皮生长因子(VEGF)，降低DIC发生率和APL死亡率。我们采用了As2O3和ATRA对APL患者进行诱导分化对比研究，结果显示，三氧化二砷（As2O3）组共45人，共有41例获CR，完全缓解率分别为91.1%，5年后死亡29人，生存16人，存活率为35.6%；平均生存时间为46.80月，标准误为2.03，95%可信区间为42.83～50.77月。全反式维甲酸（ATRA）组共48人，共有43例获CR，完全缓解率分别为89.6%，5年后死亡32人，生存16人，存活率为33.3%；两组患者的缓解率及无病生存期差异并无显著性（P>0.05）。而As2O3组的副作用包括胃肠道症状、肝肾功能异常、院内感染率、DIC的发生率均显著低于ATRA组，未出现1例慢性砷中毒者，且9例曾用ATRA治疗CR后复发病人再用As2O3 仍有6例CR，说明As2O3与ATRA两药之间无交叉耐药性。因此应用As2O3治疗本病,有良好的疗效,且不引起骨髓抑制等副作用［7］,对复发及维甲酸耐药的难治病例尤其适用［8］。作者通过45例患者的治疗观察认为As2O3治疗本病可明显提高患者复发后的再缓解率和长期生存率,其独特的作用机理-促进细胞凋亡机制为治疗白血病提供了新的思路,具有较高的临床应用价值和良好的应用前景。但尚不能完全清除异常克隆细胞而达到治愈目的。我们单用As2O3诱导治疗,CR后联合化疗,取得了较好的疗效及较长的生存期。早期强化、持续巩固、维持治疗,有可能较彻底清除体内残留的白血病细胞。国外文献报道,细胞毒药物联合诱导分化剂可产生疗效相加作用［9］。化疗间歇期,连续应用小剂量As2O3有可能对新增殖的白血病细胞起到促分化作用。通过不断地进行再诱导再杀伤,循环往复,有可能最终彻底杀灭白血病细胞,维持骨髓长期缓解,达到治愈目的。

 综上所述，As2O3治疗APL与ATRA比较，同样具有可靠的临床疗效，毒副作用小，且均为可逆性;As2O3治疗APL达CR后，临床缓解期，生存期均不低于ATRA治疗组;本组研究结果表明，As2O3是一种治疗APL有良好疗效，使用安全的诱导分化剂。

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