大剂量甲基强的松龙治疗获得性噬血细胞综合征的临床分析

　　作者：杨凌志,王晶石,王欢,黄达永,付丽　　作者单位：北京市，首都医科大学附属北京友谊医院

　　【摘要】目的观察大剂量甲基强的松龙治疗获得性噬血细胞综合征(HPS)的治疗效果。方法 采用大剂量甲基强的松龙(4 mg·kg-1·d-1)治疗获得性HPS患者14例。结果 14例获得性HPS患者临床表现为发热(100%)、血清铁蛋白升高(85.7%)、高三酰甘油血症(78.6%)、肝脾肿大(71.4%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(71.4%)、淋巴结肿大(64.3%)、直接胆红素升高(64.3%)、贫血(51.7%)、乳酸脱氢酶升高(57.1%)、中性粒细胞减少(50.0%)和血小板减少(50.0%)。14例患者采用大剂量甲基强的松龙治疗后临床症状和体征明显改善，实验室检查指标均恢复正常6例(42.9%);临床症状改善，实验室指标较前好转，但未完全恢复正常6例(42.9%);死于疾病进展2例(14.2%)。结论 大剂量甲基强的松龙治疗获得性HPS可能具有较好疗效。

　　【关键词】 甲基强的松龙,获得性噬血细胞综合征,治疗结果

　　【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect of highdose methylprednisolone on acquired hemophagocytic syndrome(HPS).Methods Fourteen patients with acquired HPS were treated with highdose methylprednisolone [4mg·kg-1·d-1],then the therapeutic effect was observed. Results The main clinical manifestations were fever(100%),hepatosplenomegaly(71.4%),lymphadenectasis(64.3%),neutrocytopenia(50.0%), anemia(51.7%),thrombocytopenia(50.0%), hypertriglyceridemia(78.6%),increase of ferritin(85.7%),and increase of AST(71.4%),DBIL(64.3%)and LDH (51.7%).All the patients were treated with highdose methylprednisolone, 6 patients (42.9%) recovered,6 patients(42.9%) were improved and 2 patients (14.2%) died.Conclusion The highdose methylprednisolone may be effective in treating patients with acquired HPS.

　　【Key words】 methylprednisolone;acquired hemophagocytic syndrome;therapeutic effect

　　噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)不是一种独立的疾病，而是一种临床综合征。主要临床表现为持续发热、肝脾大、全血细胞减少、脂类代谢异常、凝血功能紊乱等。糖皮质激素、丙种球蛋白(IVIG)和环孢菌素A联合细胞毒性药物已用于获得性HPS的治疗，但目前获得性HPS标准的治疗方案仍无共识，尤其是糖皮质激素的剂量和疗程仍然有很多争议。本院于2006年8月至2008年8月使用大剂量甲基强的松龙治疗获得性HPS患者14例，探讨大剂量甲基强的松龙在获得性HPS治疗中的利弊。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　14例中，男3例，女11例;年龄15～93岁，平均年龄42.3岁;证实为感染相关性5例(35.8%)，其中病毒感染3例，细菌感染2例;证实为淋巴瘤相关性3例(21.4%)，其中血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤1例，NK/T细胞淋巴瘤1例，弥漫大B细胞淋巴瘤1例;结缔组织病相关性3例(21.4%)，其中成人Still病2例，系统性红斑狼疮(SLE)1例;最终未找到原发病3例(21.4%)。

　　1.2 诊断标准

　　根据HPS2004诊断标准[1]：符合下列1条即可诊断：(1)家族性(已知)遗传缺陷;(2)临床和实验室标准(符合以下8条中的5条)：①发热;②脾肿大;③全血细胞减少，累及≥2个细胞系，血红蛋白< 90 g/L，婴儿(<4周)血红蛋白<100 g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L;④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症，三酰甘油≥3.0 mmol/L 或≥265 mg/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L;⑤铁蛋白≥500 μg/L;⑥骨髓、脾或淋巴结活检吞噬血细胞现象;⑦sCD25或sIL2R明显升高;⑧NK细胞活性减低或缺乏。

　　1.3 治疗方案

　　患者均采用大剂量甲基强的松龙(4 mg·kg-1·d-1，连用7 d后逐渐减量)，其中同时应用丙种球蛋白(400 mg·kg-1·d-1，连用5～7 d)11例;同时应用依托泊苷(足叶乙甙，VP16，150 mg·m-2·d-1，连用3 d)1例;同时应用氟达拉宾(30 mg·m-2·d-1，连用3 d)2例。

　　1.4 疗效观察

　　所有患者治疗开始前及用药后均检测体温、脾脏大小、外周血象、三酰甘油、纤维蛋白原、骨髓细胞学、铁蛋白、NK细胞活性、血清sCD25、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、直接胆红素(DBIL)、乳酸脱氢酶(LDH)水平。

　　1.5 不良反应观察

　　治疗开始前及用药后监测血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、电解质、血糖、血压及其它不良反应(如头晕、恶心、呕吐等症状)。

　　2 结果

　　2.1 临床表现

　　本患者临床表现多样，除原发病症状外，所有患者均存在发热(100%)，多为持续性不规则高热，体温高峰在39～40 ℃，持续时间为1月到数月不等。常见体征包括肝脾肿大(71.4%)和淋巴结肿大(64.3%)。常见实验室检查异常包括中性粒细胞减少(50.0%)、贫血(51.7%)，血小板减少(50.0%)，高三酰甘油血症(78.6%)、血清铁蛋白升高(85.7%)、AST升高(71.4%)、DBIL升高(64.3%)和LDH升高(57.1%)。见表1。表1 HPS患者临床表现(略)

　　2.2 临床疗效

　　大剂量甲基强的松龙(4 mg·kg-1·d-1)连用7 d后逐渐减量治疗。其中至今存活12例(85.7%)，临床症状和体征明显改善，实验室检查指标均恢复正常，特别是血清铁蛋白指标恢复正常6例(42.9%，病毒感染2例，结缔组织病1例，淋巴瘤1例，原因不明2例);患者临床症状改善，实验室指标较前好转，但未完全恢复正常6例(42.9%，结缔组织病2例，为淋巴瘤2例，肺部感染1例，病毒感染1例)。此外，治疗无效，最终死于疾病进展2例(14.2%)。

　　2.3 不良反应

　　出现一过性血糖升高3例，加用胰岛素治疗后血糖恢复至正常范围，未停用激素。未发现水电酸碱平衡紊乱及肝肾功能损害加重症状。

　　3 讨论

　　HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，是一种良性单核细胞、巨噬细胞、组织细胞系统性增生疾病，其特征性表现是骨髓或淋巴组织/器官中出现异常增生的组织细胞，吞噬自身血细胞现象，进而引起多脏器浸润及全血细胞减少。根据发病原因不同，HPS可分为两大类，一类为原发性或家族性，多见于2岁以内小儿;另一类为获得性，由感染、风湿免疫性疾病、肿瘤等所致，多见于成人。本组14例患者均有不同程度的发热，肝脾肿大，淋巴结肿大，血细胞减少，高三酰甘油血症，血清铁蛋白升高，AST升高，DBIL升高和LDH升高，且均为成年发病，无明确阳性家族史，根据HPS2004诊断标准[1] ，可以诊断为获得性HPS。获得性HPS病情凶险，若不及时进行合理、有效的治疗病死率接近100%。目前广泛应用的疗效明确的治疗方法是化学/免疫治疗，应用的主要药物有依托泊苷(足叶乙甙，VP16)、皮质激素、环孢素和丙种球蛋白。HPS2004方案[1]提示地塞米松、依托泊苷、环孢菌素及积极对症治疗。自此治疗策略问世以来，HPS病死率明显下降。但是该方案治疗所需时间长达40周，一方面将增加药物不良反应对患者脏器功能的损伤，另一方面对于原本脏器功能较差的患者，可能无法同时耐受HPS治疗和原发病的治疗，从而延误原发病的治疗时机，同样不利于疾病的转归和预后。

　　获得性HPS是由于机体细胞免疫系统调节失控，活化的T淋巴细胞刺激巨噬细胞而分泌过量的细胞因子，使Th1/Th2细胞比例失衡，Th1过度活化，分泌大量的细胞因子，如干扰素γ、白介素6、粒细胞巨噬细胞刺激因子等细胞因子，活化细胞毒性T细胞和巨噬细胞，细胞毒性T细胞大量增殖活化，巨噬细胞吞噬功能增强，导致疾病的发生[2，3]。Gritta等[4]提出本病治疗目的，首先要控制高细胞因子血症这一威胁生命的病理状态，其次还要消灭受染的抗原呈递细胞，这可以去除其对T细胞的不断刺激。高细胞因子血症引起的过度炎症反应通常可以通过大剂量甲基强的松龙有效抑制。大剂量甲基强的松龙通过淋巴细胞毒性、抑制细胞因子和趋化因子的表达，也通过干扰CD95配体的产生及树突细胞的分化发挥作用。本研究中使用大剂量甲基强的松龙(4 mg·kg-1·d-1，连用7 d后逐渐减量)，总有效率为85.7%，且有42.9%患者临床症状和体征明显改善，实验室检查指标均恢复正常，未发现明显不良反应，提示大剂量甲基强的松龙治疗获得性噬血细胞综合征可能是安全有效的。

　　【参考文献】

　　1 Henter JI.HLH2004：Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.pediatr Blood Cancer，2007，48：124131.

　　2 Kontopoulou T，Tsaousis G，Vaidakis E，et al.Hemophagocytic syndrome in association with visceral leishmaniasis.Am J Med，2002，113：439440.

　　3 Katsumi E.Systemic lupus erythematosus complicated by cytomegalovirus induced hemophagocytic syndrome and colitis.Intern Med，2002，41：7778.

　　4 Gritta E，Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.Eur J Pediatr，2007，166：95109.