2280例肝门胆管癌的荟萃分析

胆管癌发病率占人类恶性肿瘤的200，男性发病略高于女性，约为1。其中5800%发生在肝胆管分叉处，称肝门胆管癌(hilarcholangio-carcinoma,HCC)，又称Klatskin肿瘤。目前，HCC仍是以手术切除为主要治疗手段。随着相关技术的不断进步与成熟，近年来HCC;手术切除率有显著提高，胆管癌病灶切除或肝外胆管连同患侧半肝及尾状叶整块切除、肝十二指肠韧带连同腹腔干周围及胰头后方的骨骼化区域淋巴结清扫已逐渐成为HCC根治性切除的规范步骤。然而，如何在提高手术切除率的同时实质性改善外科治疗的实际疗效，仍是临床实践中需要重视和探讨的问题。本研究以HCC根治性手术与姑息性手术的预后差异为重点，对全国16个省市的2280例HCC临床资料进行荟萃分析，旨在获取最佳证据指导临床实践。

资料与方法

-、检索策略以肝门胆管癌为检索词，在上海交通大学校园网上分别对中国知网、重庆维普、中国学术期刊网全文数据库CNKI进行检索。检索到题录后，全文下载并打印;同时对文章参考文献进行人工检索。最后共检出22篇回顾性随机对照研究，满足本研究所定纳人标准。

二、文献纳人标准

1.HCC定义:<1)肿瘤发生在以胆管分叉部为中心所划成的圆形范围，包括肝总管中上段，左、右肝管至横沟两端和其他进人这圆形范围内的肝管，包括解剖学上变异的肝管。<2)包括源于肝内大胆管并自上而下侵及肝门部的胆管癌。

2.HCC根治性手术及姑息性手术预后的回顾性随机对照试验。

3.为准确界定根治性切除组与姑息性切除组的范围，仅收录对肿瘤切缘有病理学描述的文献。同时定义根治性切除术为肿瘤切缘阴性的切除手术，反之为姑息性切除。

4.资料完整(包括流行病学、临床表现、辅助检查、Bismuth-Corlette分型、病理类型)，侧重按手术方式分组随访的文章。

5.收录发表的来源为中华外科杂志、中华普通外科杂志、中国实用外科杂志、中华肝胆外科杂志、中国普通外科杂志、消化外科及中华现代医学杂志的临床报道。

6.较大的病例随访，最小病例数为29例川。

7.同-单位不同时间发表的文章，取距今最近的-篇。

三、质量评估和数据提取对每-组随机临床资料统-人选标准，对不符合者除外。使用原文资料，除外外文摘要及资料不全资料，以减少异质性。数据的提取由两名研究者各自独立进行。仔细查阅文献全文并通过讨论解决分歧。提取的信息包括流行病学、临床表现、辅助检查、Bismuth-Corlette分型、病理类型，侧重术式选择与预后随访。

四、统计学处理荟萃分析采用由Cochrane协作网提供的荟萃分析软件RevMan 4.2。分类变量采用比值比(Odds ratio,Peto OR)及95%可信区I司、右半肝切除术竹例(5.700)、左半肝加尾状叶切除4,>例(5.500)、方叶切除75例(9.10c>、方叶加尾状叶切除33例(<4.000)、其他(包括:联合中肝、尾状叶、左外叶、右三叶切除及胰十二指肠切除)沂例(5.700)、联合血管切除37例(3.700)、联合门静脉部分切除32例(3.100)、联合肝动脉切除5例(0.6%)泣、2。9篇文献报道8_73例手术发生并发症216例次.发生率26.25%手术并发症中，吻合口缕89例(l.?%),胆管炎34例(15.700)、切口感染17例(7.900)、消化道出血15例((6.900)、肝功能衰竭12例(5.6''c),功能衰竭g例(3.700)，胸腔积液、腹腔感染分别为7例(3.2%>.Nn下感染、肝肾综合征、菌血症分别为5例C2.30o).肺炎4例(1.900)，心功能不全3例(1.400),肝脓肿、多器官功能障碍综合征分别为2例(0.900)，腹腔内出血1例(0.5%).

三、预后1.根治性手术与姑息性手术术后1,3年生存率比较:共14篇文献随访资料完整，适合Meta分析}a-}.}-0.}o}z,m-m·土，,}?,2},。HCC切除手术的1232例的随访率87.300，平均随访时间5.8年。其中，根治性切除711例的随访率89.200，平均随访时间7.J年:姑息性切除手术521例的随访率85.400，平均随访时间3.5年。随访634例根治性切除患者，1年生存310例(48.900)}3年生存117例(18.500)0随访445例姑息性切除患者，1年生存162例036.400),3年生存45例(10.1 0 o以根治性肿瘤切除患者为干预组，姑息性肿瘤切除术为对照组，对两类手术术后1,3年生存率分别经异质性检验，显示根治性手术、姑息性手术的术后1年生存率纳人试验同质性较好(P-0.32,}0.05和I-=11.90o,G500o)，采用固定效应模型进行分析术后3年生存率由于样本量较小，纳人试验同质性不-(P=0.02,Iy-50.5%和P=0.0l,1=-66.3另).采用随机效应模型。与姑息性切除组比较.根治性切除组术后1年生存率(84.0%比-}6.8%.OR=5.71，95%CI 3.99-8.17.PGO.0l)和术后a年生存率(31.5%比13.5%,OR-4.43,95!C}I'?.0%-9.}7,P}0.0l)差异均有统计学意义(图1,2)。以术后第-年生存率为例作漏斗图分析，14篇文献都位于950o CI内，且分布基本对称，图形按倒漏斗分布，提示存在发表偏倚的可能性较小(图3)0 2.HC:C内外引流组和姑息性切除组的预后比较:由于HCC内外引流组和姑息性切除组术后3年和5年生存率基本为零，仅分析两组术后1年的生存率。统计数据完整的资料文献共6篇，7A.1‘工s,l}}HCC姑息性切除手术276例的1年随访率96.4%,内外引流组232例的1年随访率74.6。其中266例姑息性切除患者1年生存81例。内外引流组患者1年生存91例。以内外引流组为干预组，姑息性肿瘤切除术为对照组，对两类手术术后1年生存率进行异质性检验，显示根治性手术、姑息性手术的术后1年生存率纳人试验同质性不-(P=0.02,G0.05和Iz-63.1400,>5000)，采用随机效应模型进行分析。与姑息性切除组比较，内外引流组术后1年生存率(27.2%比38.700,OR-0.47,9500 CI 0.31-v0.72,P G 0.O1)差异有统计学意义(图4)。内外引流组的1年生存率要高于姑息性切除组。3.不同手术时期HCC切除率与根治切除率的比较:以文献资料的病史跨度为标准，将2002年以前(包括2002年)与2002以后的文献分别列组(表3)0 2002年以前与2002年以后的文献分别为9篇。2002年之后，HCC 1341例中手术切除率为58.1%;2002年之前，1030例中手术切除率为45.000，差异有统计学意义(P G 0.O1,丫-35.9588)0 2002年之后，HCC手术根治切除397例，根治切除率为29.6};2002年之前，HCC手术根治切除277例，为26.9，差异无统计学意义(x2-2.1052}P-0.1468，表3)。讨论-、HCC的流行病学及诊断方法本研究HCC'患者男女比例约1.87}1，男性所占比例偏高首发症状主要为黄疽C33.000)。筛查首选B超。磁共振胆胰管造影为肝门部胆管癌提供了-种较理想的无创检查方法。它可清晰、准确地显示肝门部肿物的部位及范围，尤其是三维重建后可同时显示梗阻上下两端的胆道情况，敏感性及特异性均较高。经内镜逆行胰胆管造影及经皮经肝穿刺胆道造影的检出率很高，但为侵袭性检查方法易致胆道感染和出血等并发症，现已被磁共振胆胰管造影取代。

二、病理学特征HCC的病理学特征已并不完全如同Klatskin早期所描述:HCC是以高分化腺癌为主的生长缓慢、以局部浸润为主，淋巴及远处转移率低的胆管腺癌。对2280例患者、1380个癌灶进行病理分类显示高分化腺癌或管状乳头状腺癌仅占39.9 0 0 0550/1380)，而中分化和低分化腺癌共占38.6 0 o<533/1380)。这-结论与近期国外文献报道也很接近。这也是导致HCC预后不佳的原因之一。

三、术式选择对手术切除率及预后的影响1.重视对HCC的根治性切除术:本研究统计，与姑息性切除组相比，根治性切除组术后1年生存率(84.0%比46.8 0 0，OR-5.71，95 0 o CI 3.99-8.17,PG0.01)、术后3年生存率(31.5%比13.5%，C)R=4.43，95%CI 2.07-9.47，PGO.0l)均较高，差异有统计学意义。本研究认为:较之于切缘阳性的姑息性切除术(R,,R:切除)，达到R。切除(镜下切缘阴性)的根治性切除术的术后1,3年生存率均有显著提高。也已有资料表明，HCC的R。切除是改善患者预后的关键因素之-[zs}近年来，因诊断及治疗技术的进步以及争取积极手术切除的治疗理念，使HCC外科治疗水平有了长足的进步.目前总体切除率可达6000^7000,5年存活率为1000^-300o}z'-zap。本研究比较了2002年前后18篇文献HCC的手术切除率，发现随着影像学诊断技术和手术技术的不断提高，中国人HC'C的手术切除率有显著提高。2002年之后，HCC手术切除率为58.1 0 o,2002年之前为45.000,才-35.9588,PGO.0l。但能达到根治性切除(Rr、切除)的比例却和90年代相比没有明显差异。

2002年之后，HCC手术根治切除率为29.600,2002年之前为26.90o,xz-2.1052,P-0.1468，差异无统计学意义。而在实际外科治疗的过程中，关注如何减少严重并发症、如何提高远期疗效远比单纯追求手术切除率更为重要。在保证治疗安全的前提下，努力完成HCC:的R。根治性切除是实现这-目标的中心环节。2.HCC内外引流组和姑息性切除组的预后比较:由于该肿瘤的解剖部位及生物学特性，-旦出现黄疽病期多属中晚期，故切除率低，根治性切除率更低。由于外科手术治疗仍是目前最主要的治疗手段，故手术术式的合理选择显得尤为重要。本研究统计:与姑息性切除组比较，内外引流组术后1年生存率(27.2%比38.70o,OR=0.47,950o C10.31-0.72,PG0.O1)差异有统计学意义。内外引流组的1年生存率要高于姑息性切除组。也有文献报道，对不能切除的HCC，如不行有效胆道减压引流治疗，生存时间平均3个月，死因为胆道梗阻所致胆管炎和肝功能衰竭，并非肿瘤转移扩散脚’。因此，姑息性手术的主要目的是引流胆汁，解除和预防胆道内压异常升高所引起的肝功能损害及其他脏器功能损害，控制胆管炎复发，延长患者生命，提高生活质量。

对于术前和术中已确定不能切除的癌肿，均应行相应的姑息性内或外引流术。不能切除的H CC经胆道引流术后，有部分患者仍可生存1-}-2年。单纯外引流，因胆汁丢失可出现水和电解质平衡紊乱，同时引流管堵塞致胆管炎反复发作，常不被倡议使用，应尽量选择内引流手术。3.联合肝脏切除及血管切除的意义与问题:Bismuth型HCC病灶常浸润肝内，而Bismuth 11型胆管亦可累及尾叶胆管开f-l及肝门横沟附近肝实质，若仅行肝外胆管切除有时无法达到K(根治性切除。在条件允许时，附加肝脏切除，有望改善根治性切除率。已有资料表明，肝脏切除的应用与H C'C'的切缘阴性率呈线性相关沙。由于HCC易于累及尾叶胆管开口，而尾叶胆管病灶残留可能是术后局部复发常见而又重要的直接原因，因而联合尾状叶切除近年来倍受重视。本研究共总结821例HCC肿瘤切除术，其中联合肝脏切除有X12例.占50.2%。本研究统讨-仅3篇文献共报道联合血管切除术37例，占3.70 0 o，包括联合肝动脉切除术5例·联合门静脉部分切除术32例.排除发表偏倚的因素，联合血管切除在国内尚未广泛应用。

参考文献

[1]MaIhi H,Gores GJ.The modern diagnosis and therapy of cholan giocarcinoma[J].Alimentary Pharmacology&Therapeutics,2006.1287-1296.

[2]徐力善,刘文生.肝门部胆管癌的外科治疗和预后因素分析[J].中华肝胆外科杂志,2011,(10):829-832.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2011.10.011.

[3]陈剑秋,吴伟,沈洪.提高肝门部胆管癌切除率和合并症防治的研究(附29例分析)[J].中华肝胆外科杂志,2002,(10):618-620.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2002.10.014.

[4]周宁新,黄志强,张文智.402例肝门部胆管癌临床分型、手术方式与远期疗效的综合分析[J].中华外科杂志,2006,(23):1599-1603.doi:10.3760/j:issn:0529-5815.2006.23.006.

[5]刘树荣,刘永峰,王凤山.肝门部胆管癌192例外科治疗及疗效分析[J].中华普通外科杂志,2001,(2):79-81.doi:10.3760/j.issn:1007-631X.2001.02.004.

[6]易滨,张柏和,张永杰.手术方式与肝门部胆管预后的关系分析[J].中华外科杂志,2005,(13):842845.doi:10.3760/j:issn:0529-5815.2005.13.004.

[7]郑树国,何振平,董家鸿.肝门部胆管癌外科治疗20年经验回顾[J].中国普通外科杂志,2001,(1):6-10.doi:10.3969/j.issn.1005-6947.2001.01.003.

[8]赵健勋,史继荣,杨尹默.142例肝门胆管癌的外科治疗及预后分析[J].中华肝胆外科杂志,2004.746-748.

[9]杨维良,张东伟,佟柏峰.肝门部胆管癌165例的诊断与外科治疗[J].中华肝胆外科杂志,2006,(8):512-514.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-8118.2006.08.004.

[10]刘斌,张永久,李品.肝门部胆管癌112例外科治疗[J].消化外科,2005,(6):4386-4389.doi:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2005.06.003.