溃疡性结肠炎研究进展

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种原因不明的非特异性炎症，病变位于大肠，呈连续性弥漫性分布，多累及直肠和乙状结肠。其典型的临床过程包括黏液脓血便和腹痛、腹泻。在北欧及北美的发生率最高，亚洲发生率较低[1]。目前UC真正病因尚不清楚，多种因素可能促进这种疾病的发生和发展。近年来随着分子生物学研究的发展使本病在病因的研究方面取得了很大进展。

1环境因素①心理因素：心理学研究表明，行为因素和情绪能对全身和局部的炎性反应和免疫系统产生影响[2]。②吸烟：吸烟可改善疾病过程，其假说是香烟中的烟碱使黏蛋白合成增加，致炎细胞因子的产生减少，肠道平滑肌紧张度降低，改善肠内对大分子的通透性[3]。③饮食因素：摄入较少的膳食纤维或较多乳制品可能和溃疡性肠炎的发病有关，饮食中的硫和硫酸盐作用于肠黏膜细胞引起的，也可能是蛋白质功能和抗原性的改变间接引起。

2遗传因素随着研究的深入发现遗传因素与UC密切相关，炎症性肠病(inflammatory bowel diseases，IBD)家族史是UC发病的危险因素之一。随着分子生物学技术的发展，对UC全基因组多态性的研究提示存在许多易感基因，包括先天免疫、自吞途径和T细胞免疫反应等，其中一些也存在于克隆恩病，同时也发现了一些UC特异基因。

2.1肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)基因：TNF-α是一种重要的促炎性细胞因子，TNF-α的产生受多种因素影响，包括免疫细胞及其活化水平，TNF-α启动子区域的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)在UC的发生、病程和严重程度等具有重要作用。Ahmadet al[4]发现，TNF-α多态性(-1031T，-863C，-857C，-80G，-308G和-238G)与UC易感性有关。Sashio et al[5]的研究显示，TNF-α(-308A，-238G)在UC患者中频率高于正常人群。

2.2人类白细胞抗原(human leucocyle antigen，HLA)：HLA是人类遗传标志，其编码基因及其产物在免疫和炎性反应中发挥重要作用。对韩国、日本和高加索人群的研究发现HLA-DRBl1502与UC呈正相关[6]，西班牙、加拿大、荷兰等国学者研究得出与UC有显著性关联的HLA-DRBl等位基因有HLA-DR2、-DRBl1502、-DR9和-DRBl0103，与UC存在负相关的是-DR4。

2.3核因子κB基因多态性：核因子κB(nuclear factorκB，NFκB)位于人类第4号染色体(4q24)上，编码转录抑制因子，其被剪切并结合亚单位，即NFκB。NFκB是在进化学上高度保守的一种转录inzi，在免疫反应、细胞生长、病毒感染及包括UC在内的多种炎症性疾病中起重要作用[7]。郭俊宇等[8]采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法检测了149例UC患者和168例健康对照人群的NFκB1基因rs3774963C>G和rs11722146A>G的多态性，其研究表明在rs3774963C>G位点，UC组GG基因型和等位基因频率均明显高于对照组，有统计学意义，提示NFκB1基因rs3774963C>G多态性可以作为UC的易感遗传标记。

2.4白细胞介素1β基因多态性：白细胞介素(interleukin，IL)1家族由三种同源性蛋白质组成：IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂。IL-1β是一种促炎细胞因子，在IL-1家族中的作用至关重要。近年来，IL-1β基因的多态性与UC的关系备受国内外学者重视[9]。有研究表明[10]，IL-1β基因+3962 C/T位点存在单核苷酸多态性，其单核苷酸多态性基因结构的变化可能与其调节功能密切相关。

3免疫因素

3.1自身免疫：pANCA(核旁型抗中性粒细胞胞质抗体)是UC患者中重要的一种自身抗体，在不同的报道中pANCA在UC患者血清的阳性率为30%～83%。在UC患者中，决定ANCA产生的众多基因中发现ANCA合成与IL-10和TNF-α的遗传多态性有显著关系[11]。

3.2细胞免疫：树突状细胞(DC)是专职的抗原提呈细胞(APC)，DC通过TOLL样受体(TLRs)识别微生物作出反应，DC对TLRs表达上调;在正常对照组，肠道上皮DC几乎不表达TLR2和TLR4;而在UC中DC对这两种TLRs高度表达。结肠黏膜DC浸润的频率与UC活动性炎症的严重性呈正相关[12]。实验发现，在溃疡性结肠炎患者的肠系膜淋巴结中含有CD4+CD25+T细胞，它具有T调节细胞的表型特征(表达CCR4、CDl22、HLA-DR、GITR和胞内CTLA4)，CD4+CD25+T细胞能表达FoxP3 mRNA和蛋白质并能有效抑制自身肠系膜淋巴结CD4+T细胞的增殖，CD4+CD25+T细胞通过CD4+CD25+效应T细胞能有效抑制IL-2、IL-5、IL-13和IFN-1的分泌。这些结果说明CD4+CD25+T细胞具有T调节细胞的典型特征，即使在持续性的黏膜炎症中也具有有效的抑制能力。

3.3细胞因子：在UC患者的结肠黏膜中可检测到大量淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、中性粒细胞。白介素-l(IL-1)，IL-6，IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)等促炎症细胞因子是公认的能介导UC发病的细胞因子。而一些具有抗炎作用的细胞因子，如IL-4、IL-10等，在维持肠道正常的免疫功能中起重要作用。疾病的发生可能是抗炎与促炎因子的平衡状态被打破，且促炎因子一方占优势。

4感染因素在环境致病因素中，微生物感染作为致病因素，尤其引人注目。感染是炎症性肠病的致病原因。支持这一论点的论据为：①炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎在内，多发生在肠道感染之后。②对UC有时应用抗生素治疗可获良好效果。③粪便分流或旁路手术可改善回、结肠炎的症状或防止其病变复发。

5溃疡性结肠炎的治疗

5.1传统药物治疗：目前UC的治疗以药物为主。氨基水杨酸制剂治疗效果理想，但服药周期较长，患者依从性差，病情易反复。糖皮质激素及免疫抑制剂不良反应较多，易产生依赖或不耐受。

5.2抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体在UC治疗中的应用：当激素及免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受时，可考虑英夫利西治疗。英夫利西即抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体，最初是应用于治疗克罗恩氏病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等疾病。由于UC肠黏膜损伤的免疫机制为Th2型反应。所以英夫利西应用于UC的治疗要迟于克罗恩氏病。但研究显示UC患者的病变肠黏膜固有层也被检测到来自固有层单核细胞高表达的TNF-a;中至重度UC患者血液中TNFa水平显著高于正常对照者，而且其水平与病变范围和病情严重程度成正相关。Lawson等曾经发表的评价抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体对UC诱导缓解的作用和地位的荟萃分析，显示对于传统药物治疗失败的难治性中重度溃疡性结肠炎，具有诱导临床缓解的作用，利于肠道黏膜修复，减少结肠切除率，提高患者的生活质量[13]。总之，UC的发病机制是多中因素、环节协同作用的结果。首先，内因是由基因决定机体的遗传易感性，其次是外因环境致病因素，最后通过人体的自身免疫反应机制，导致肠上皮和组织细胞持久的损伤。所以对于UC发病机制的研究，不仅为疾病的发生、发展提供理论依据，而且有利于研制治疗UC的新药以及开发更有效的临床治疗手段。

6参考文献

[1]Ahuja V，Tandon RK.Inflammatory bowel disease in the Asia-Pacific area：a comparison with developed countries and regional differences[J].J Dig Dis，2010，11(3)：134.

[2]Grundy D，Al-Chaer ED，Aziz Q，et al.Fundamentals ofneurogastroenterology：basic science[J].Gastroenterology，2006，130(5)：1391.

[3]Scott DA，Martin M.Exploitation of the nicotinic anti-inflammatory pathway for the treatment of epithelial inflammatorydiseases[J].World J Gastroenterol，2006，12(46)：7451.

[4]Ahmad T，Armuzzi A，Neville M，et al.The contribution ofhuman leucocyte antigen complex genes to disease phenotype inulcerative colitis[J].Tissue Antigens，2003，62(6)：527.

[5]Sashio H，Tamura K，Ito R，et al.Polymorphisms of the TNFgene and the TNF receptor superfamily member 1B gene are associated with susceptibility to ulcerative colitis and Crohn′s disease，respectively[J].Immunogenetics，2002，53(12)：1020.

[6]Tsai T F，Hu C Y，Tsai W L，et al.HLA-Cw6 specificityand polymorphic residues are associated with susceptibility amongChinese psoriatics in Taiwan[J].Arch Dematol Res，2002，294(5)：214.

[7]Tak PP，firestein GS.NF-kappaB：a key role in inflammatory diseases[J].J Clin Invest，2001，107(1)：7.

[8]郭俊宇，韦叶生，周喜汉，等.NF-κB1基因多态性与溃疡习惯结肠炎相关性研究[J].广东医学，2010，31(6)：724.

[9]熊雯，刘素芳，张涛.炎症性肠病与基因[J].中国现代医生，2008，46(5)：37.

[10]杨幼林，刘芳，陈颖颖，等.IL-1β和IL-1Ra基因单核苷酸多态性同溃疡性结肠炎的相关性[J].胃肠病学和肝病学杂志，2007，16(4)：377.

[11]Castro Sant P，Suarez A，Mozo L，et al.Association of IL-10 and TNF-alpha genotypes with ANCA appearance in ulcerative colitis[J].Clin Immunol，2007，122(1)：108.

[12]Watanabe S，Yamakawa M，Himaki T，et al.Correlation ofdendritic cell infiltration with active crypt inflammation in ulcerative colitis[J].Clin Immunol，2007，122(3)：288.

[13]Lawson MM，Thomas AG，Akobeng AK.Tumor necrosisfactor alpaha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis[J].Cochrane Datab Syst Rev，2009，3：CD005112.