结核病化疗致药物性肝炎157例临床分析

兰明翠 (四川省凉山州第一人民医院感染科,四川西昌615000)摘要:目的:探讨临床一线抗结核药物引起肝损害状况及预后,以提高对结核化疗致药物性肝炎的认识。方法:采用回顾性对比分析短程间歇化疗方案(2H3R3Z3E3/4H3R3)与短程每日化疗方案(2HRES/7HRE)之间抗结核治疗后对肝功能损害的发生率。结果:1 144例中,发生药物性肝损害157例,其中间歇化疗方案发生药物性肝损害118例,占75 2%,每日化疗方案发生药物性肝损害39例,占24 8%。同时还发现体质状况差、病情重、老年人及有慢性酗酒者结核药物性肝损害发生率高。结论:药物性肝炎是影响结核病化疗的重要因素。短程间歇化疗方案治疗应因人而异,不宜广泛用于老年人、体质状况差、病情重、有慢性酗酒者的结核病患者。关键词:结核病; 化疗; 药物性肝炎［中图分类号］R52;R575 1［文献标志码］A［文章编号］10020179(2009)06144204  Clinical Analysis of 157 Case of Drug Hepatitis Results from Tuberculosis ChemotherapyLAN Mingcui. Infectious Diseases Department, the First People's Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture, Xichang Sichuan 615000, ChinaAbstract: Objective: To study the liver harm and prognosis of clinical use of antituberculosis medicine. Methods: To retrospectively analyze the liver function harm after using shortcourse intermittent chemotherapy plan (2HRES/7HRE). Results: In 1 144 cases, there were 157 cases in whom medicine liver harm happened. In the 157 patients, 118 cases (75.2%) used the intermittent chemotherapy plan. The daily chemotherapy plan resulted in the medicine liver harm in 39 cases, accounted for 24.8％，meanwhile it was discovered that patients with poor physique condition, serious diseases, the senior citizen and alcohol abuser had the higher medicine liver harm formation rate. Conclusions: The medicine hepatitis is important factor that affects tuberculosis chemotherapy effect. The shortcourse intermittent chemotherapy plan treatment should be different from person to person, it is not suitable to be widely used in the tuberculosis patients who is senior citizen, or has poor physique condition, or serious diseases, or alcohol abuser.Key words: tuberculosis; chemotherapy; drug hepatitis

已知抗结核药物大多具有明显的肝毒性作用,也是部分患者不能完成化疗疗程的原因之一。为了进一步了解抗结核药物对不同人群的肝功能损害情况,本文对我院1998年1月至2006年12月间住院患者及专科门诊就诊患者中的结核病化疗伴肝损害患者作一回顾性分析,现将结果报告如下。

1资料与方法 1 1资料来源:将我院1998年1月至2006年12月间住院及专科就诊的1 144例结核病患者纳入本次研究。根据临床症状,X线检查,痰集菌及/或痰结核菌培养结果确定诊断［1］。所有患者均系初治病例。其中513例因痰菌阳性,肝功正常,无合并症者转当地疾控部门进行间歇化疗(2 H3R3Z3E3/4 H3R3),转诊前进行登记并编号:服药后发生肝损害再次入院者118例。631例因痰菌阴性结核累及多器官者(结脑、结核性胸膜炎、结核性腹膜炎等),在我院采用每日化疗(2 HRES(Z)/7 HRE)方案治疗。结脑采用3 HRZS/3 HRZS3/12 HRZ方案治疗。

1 2一般资料:本组1 144例中,男性712例,占62  23%,发生肝损率16 70%(121/712)。女性432例,占37  77%,发生肝损率8  33%(36/432)。年龄15～78岁,平均年龄42 6岁。少数民族(彝族)624例,占54 54%,肝损率20 51%(128/624)。汉族499例,占43 62%,肝损率5 81%(29/499)。农业人口831例,发生肝损害135例,肝损发生率16 25%(135/831)。城镇人口313例,发生肝损害22例,肝损发生率7 03%(22/313)。体质消瘦,营养状况差在少数民族中比较突出。624例少数民族中有365例有不同程度的贫血、低蛋白血症,消瘦呈普遍现象,占58 49%。有饮酒史373例(50～250 g/d),发生肝损害95例,肝损发生率25 47%(95/373)。饮酒时间最短5年,最长30多年。HBsAg阳性32例,发生肝损害19例,肝损发生率12 10%(19/ 157)。

1 3结核类型与 药物性肝损发生率:表1。 表1  结核类型与 药物性肝损发生率 1 4肝损害诊断依据:有明确的服结核药物史,并具备肝病临床症状及体征,实验室检查有肝细胞损害病理或临床征像,既往无肝炎病史、排除其他肝损因素,如慢性酗酒史及HBsAg阳性者。服药前肝功检查正常。

1 5治疗方案与药物剂量:抗结核化疗方案主要有:(1)2H3R3Z3E3/4H3R3;(2)2HRES(Z)/7HRE;(3)3HRZS/3HRZS3/12HRZ.H:异烟,R:利福平,E:乙胺丁醇,Z:吡嗪酰胺,S:链霉素。第1种治疗方案的运行主要在疾控部门,为全免费治疗,用法:H:0 6、Z:2 0、R:0 6、E:1 25,隔日一次晨间顿服。我院主要采用第2种方案治疗,用法:H:0 3/d,R:0 45/d,E:O.75/d,S:0 75 im/d,如S:皮试阳性,改用Z:1 5/d,年龄>55岁,体重<50 kg者H:0 3/d、R:0 3/d,E:0 75/d,S:0 6/d.第3种方案的治疗主要用于结核性脑膜炎患者,用法:H:0 6/d,R:0 6/d,Z:2 0/d,S:1 0/d.病情稳定,3个月后药物减量使用。表2。

表2 不同组间化疗后肝损害发生比较 1 6诊断标准［2、3］:ALT25ULN;TBIL正常为轻度肝损害;单项ALT达510ULN或ALT<5&times;ULN,而TBIL在34 2&mu;mol/l～85 5 &mu;mol/L之间,为中度肝损害;ALT>5&times;ULN,TBIL>85 5 &mu;mol/L者为重度肝损害。TBIL>171 &mu;mol/L,PTA&le;40%则已达重肝损害标准。表3。 表3 157例结核药物性肝炎肝功能异常程度 1 7治疗及转归:出现轻度肝损害者在护肝治疗下仍可继续抗结核治疗,中度肝损害者应收住院,在严密观察病情变化下,在护肝治疗的基础上,结核药物减量使用,在治疗过程中,每周复查肝功1～2次,如有加重立即停药。重度肝损害应立即停药,同时给予还原型谷胱甘肽、甘利欣、门冬氨酸钾镁等治疗,重症者给予血浆,人血白蛋促肝细胞生长素,肝胺,血浆置换等治疗。大部分结核药物性肝炎,预后好,少数为重型肝炎,预后差。

2结果1 144例结核病患者在抗结核治疗强化期发生药物性肝损害157例,中老年、体质状况差、病情重、有慢性酗酒者肝损害发生率高。肝损害多发生在头2个月,超过2个月者少见(表4),患者年龄及发生率间的关系提示中老年患者更易发生药物性肝损害(表5)。

表4 肝损害在抗痨治疗不同时间的发生率 服间歇化疗方案(2H3R3Z3E3)发生肝损率为23%,每日化疗方案(2HRES/7HRE)肝损害发生率3 90%,服结脑化疗方案肝损害发生率为17%。轻度 表5 患者不同年龄组及肝损伤发生率(%)

肝损害48例,中度肝损害94例,重度肝损害15例。轻、中、重度药物性肝损害发生率分别为30 57%,59 87%,8 92%。轻度肝损害,未改变抗结核治疗方案,予甘利欣200mg、还原型谷胱甘肽1 2 g分别加入5%～10%葡萄糖250～500mL中静滴,1次/d,肝功能在2周内全部恢复正常。中度肝损害,结核药物减量使用,继续以上保肝治疗外,有黄胆者加用门冬氨酸钾镁40mL加入5%～10%葡萄糖250mL中静滴,1次/d,治疗2周后,肝功能恢复正常39例,55例肝功能损害减轻,继续保肝治疗2周后全部恢复正常,所有患者均未停抗结核药物继续治疗。重度肝损害者,停用所有抗结核药物,在以上保肝治疗的基础上,分别给予促肝细胞生长素120 &mu;g加入5%～10%葡萄糖250mL中静滴,1次/d,肝胺250mL,1～2次/d,鲜血浆200mL,隔日1次,50%人血白蛋白50mL每周1～2次静滴,治疗2～4周后,14例症状好转,黄疸消退,1例因病情加重予血浆置换等治疗无效,肝衰竭死亡。其余病例在1～2月内痊愈,预后较好。

3讨论凉山彝族自治州地处四川省西南部边远山区,彝族占全州总人口的46 5%,经济、文化处于相对落后状态,结核病发病率居全省首位。DOTS项目治疗推广以来,取得了巨大成功,临床效果显著,是目前推荐给初治患者的有效短程化疗方案。但是间歇(DOTS)给药剂量大、毒性大、药物剂量不能因人调整,而长时间、多药联用,在一定程度上增加了肝损害的发生机会。据相关报道含有&ldquo;利福平、异烟肼、吡嗪酰胺&rdquo;的组合化疗方案,药物性肝损害的发生率可高达38 5%,大多数报告发生率为10%～30%,少数可发生肝衰竭,甚至死亡［47］。本组抗结核药物致药物性肝损害发生率分别为3 9%～23%,与报道相近,应引起医务人员重视。本组病例有如下特点。(1)本组病例少数民族多、占总人数的81 53%(128/157),男性多,157例中,男性121例,女性36例,男女之比为3 1︰1,农民多,占85 99%(135/157)。中度肝损害者较轻度肝损害者多,与文献报道不一致,可能与当地独特的地理、经济、文化条件等导致定期随访困难,出现肝功能损害时未及时停药及治疗有关。药物性肝损男性发生率高,与文献报道相一致［8］,这与当地民族风俗、生活习惯有关,有相当数量的男性患者嗜好饮酒,在慢性酗酒的结核患者中,更容易出现药物性肝损害。(2)年龄结构: 在结核病治疗过程中,随着年龄增加(特别是超过35岁以上)抗结核药物所致肝损伤危险性也增加。杨玉等研究［9］ 亦表明,老年人由于组织机能衰退,体内含水量少,使药代动力学发生某些变化,如药物半衰期延长,清除率降低,致使药物的毒性反应的发生率较青年人高。因此,在用药剂量及方案的选择时应慎重。(3)结核类型:结核脑膜炎发生率高,浸润性结核中、重度结核患者较轻度结核病患者容易发生药物性肝损害,可能与病情重、结核化疗方案强、肝脏负担加重有关。(4)给药方式:结核药物性肝炎的发生受多种因素的影响,如病例的选择、病情轻重、有无基础疾病、年龄、体质、联合用药情况、给药方式、剂量以及个体差异等。本研究显示,以2H3R3Z3E3/4H3R3化疗方案抗结核治疗药物性肝损害发生率(23%)明显高于以2HRES(Z)/7HRE化疗方案抗结核治疗药物性肝损的发生率(3 9%)。间歇给药剂量大、多药联用毒性更令人关注。这一情况在老年患者,重度结核、体质差、有慢性酗酒者中表现尤为突出,表明间歇化疗方案(2H3R3Z3E3/4H3R3)不宜广泛用于老年人,体质差、病情重、有慢性酗酒者及有基础肝病的结核病患者。(5)药物性肝损发生时间:药物性肝损害80%发生在开始治疗的头2个月［10］。本组患者药物性肝损害大多发生在强化治疗的1～2个月内,超过2个月者少见。在第1个月的强化治疗,患者出现的药物性肝损害远较第2个月出现的药物性肝损害多,因为强化治疗常需4～6种药物联合使用,易造成药物性肝炎。提示:在防治药物性肝损害中,抗结核治疗的头2个月是关键。综上所述:在抗结核治疗过程中,应重视抗结核药物的毒性作用,临床上应加强观察,合理、安全用药。当化疗后肝功出现轻度异常时,在护肝治疗下仍可继续用药,对有基础肝病史,有慢性酗酒史及老年重症患者则要慎调整药物方案。当肝功能出现重度异常时,且伴有临床症状者,应及时停药观察,并予护肝治疗。

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