经颈静脉肝内门体分流术治疗肝硬化门脉高压症对机体液递物质的影响及疗效

　　作者：薛挥,焦婕英,吕良山,厉英超　　作者单位：西安交通大学医学院第一附属医院消化内科，陕西西安

　　【摘要】 目的 探讨经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)治疗肝硬化门脉高压症对机体液递物质的影响及其临床疗效评价。方法 肝硬化门脉高压症患者40例，分为TIPS组和内科组，每组20例。另选健康成人20例，作为正常对照组。应用放免法及生化分析法测定各组各时段血清一氧化氮(NO)、白细胞介素6(IL6)及血浆丙二醛(MDA)的水平，观察临床表现及肝功能的变化。结果 TIPS术后所有患者出血停止，一般状况改善明显，TIPS术后1d血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)较术前升高，且差异有显著性(P<0.01)，术后7d有所降低，与术前相比无显著性差异。两治疗组40例患者血清NO、IL6及血浆MDA水平治疗前后均高于健康正常人(P<0.01)。TIPS组术后NO水平与内科组治疗一周后相比明显升高(P<0.01)。TIPS组术后NO水平较术前明显升高(P<0.01)。结论 TIPS治疗肝硬化门静脉高压症近期疗效显著，术后肝功能无明显损害;术后血清NO水平升高，其机制可能与TIPS引起门脉及全身血流动力学变化有关;MDA无明显变化，表明肝脏总的血流灌注减少不明显。

　　【关键词】 TIPS,液递物质,门脉高压症,肝硬化;NO;IL6;MDA

　　ABSTRACT: Objective To investigate clinical efficacy and the levels of blood MDA, NO and IL6 in patients with cirrhosis and portal hypertension after transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS). Methods Patients with cirrhosis and portal hypertension companied with upper gastrointestinal tract bleeding were divided into control group (n=20) and TIPS group (n=20), and 20 healthy adults were set as normal control group (n=20). The serum levels of NO, IL6 and plasma MDA before and after TIPS were detected by radioimmunoassay and biochemistry methods. Clinical findings and hepatic functions were observed. Results All patients had no upper gastrointestinal tract bleeding in the 1st month after TIPS. ALT on postoperative day 1 (POD1) was significantly higher than that before TIPS (P<0.01) and insignificantly lower than that before TIPS (P>0.05) on postoperative day 7 (POD7). The serums level of NO, IL6 and plasma MDA of cirrhotic patients in TIPS group and control group before and after treatment were significantly higher than those in the normal control group (P<0.01). Serum level of NO in TIPS group on the POD7 was higher obviously than that in control group in day 7 after internal treatment (P<0.01). The serum level of NO on the POD1,3,7 in TIPS group was significantly higher than that before TIPS (P<0.01). Conclusion The efficacy of TIPS in treating patients with cirrhosis and portal hypertension was obvious, and not much impairment of hepatic functions occurred. Serum level of NO was higher obviously after TIPS, and its mechanism may have relationship with the changes of portal vein and systemic hemodynamic resulting from TIPS. Plasma MDA had no changes, which showed that reduction of total hepatic perfusion had no changes after TIPS.

　　KEY WORDS: transjugular intrahepatic portosystemic stunt (TIPS); humor transmitter substance; portal hypertension; cirrhosis; nitric oxide (NO); IL6; maleic dialdehyde (MDA)

　　近年来，关于肝硬化时体内液递物质变化的研究日趋增多。这些液递物质的变化，既是机体对血流动力学紊乱的功能代偿，又是对机体产生继发不良影响的因素之一。本研究通过经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)在临床的应用，观察其临床疗效及对患者的影响，分析TIPS术前后NO、IL6及MDA的变化，探讨其规律，以期指导临床治疗。

　　1 材料与方法

　　1.1 试剂 一氧化氮(NO)试剂盒、丙二醛(MDA)试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供，白细胞介素6(interlukin6, IL6)放免分析测试盒由北京北方生物技术研究所提供。

　　1.2 临床资料 我院消化科2005年2月至2006年10月收治的肝硬化门脉高压症并上消化道出血患者40例，其中男23例，女17例;年龄25-74岁，平均年龄47.7岁;Child评分：A级12例，B级22例，C级6例。按时间顺序分成TIPS组和内科组。TIPS组20例，男11例，女9例;年龄25-74岁，平均年龄47.2岁;Child评分：A级7例，B级9例，C级4例。内科组20例，男14例，女6例;年龄36-65岁，平均年龄48.7岁;Child评分：A级5例，B级13例，C级2例。正常对照组20例，男12例，女8例;年龄25-52岁，平均年龄43.2岁，均为体检健康的正常人。40例患者中，均无高血压，心脏病及糖尿病。

　　1.3 治疗方法 TIPS组手术全过程在DSA X线导管机监控下完成，术后24h平卧，监测生命体征;常规应用广谱抗生素预防感染，注意观察体温变化;抗凝治疗。TIPS组及内科组均给予还原型谷胱苷肽1.8g，每日一次静滴保肝治疗，并据情况给予补充白蛋白和利尿剂等，正常对照组不做任何处理。

　　1.4 标本采集 ①TIPS组于术前、术后1、3及7d分别于晨采空腹肘静脉血8mL，分两份，一份4mL血标本用EDTANa2(1mg/mL)抗凝，采集后立即分离血浆(4℃，2000r/min。10min)置-80℃冰箱保存待测MDA;另4mL血标本采集后立即分离血清置-80℃冰箱保存待测NO及IL6。术中放支架前、后分别采门静脉血8mL，处置同上;②内科组于治疗前后1周分别于晨采空腹肘静脉血8mL测MDA、NO及IL6，采血方法同TIPS组;③正常对照组晨采空腹肘静脉血8mL测MDA、NO及IL6。

　　1.5 监测指标 观察TIPS组及内科组治疗前、后1周患者的一般状况及自觉症状变化，肝、脾大小及腹水量等变化，观察有无肝性脑病;TIPS组术前、术后1d及7d查肝功;术前、术后1、3及7d，术中放支架前、后测MDA、NO及IL6。内科组于治疗前及治疗后1周分别测MDA、NO、IL6及肝功能。正常对照组测MDA、NO及IL6。

　　1.6 检测方法 对患者一般状况的观察、查体及采血等均由专人统一进行操作。NO测定采用硝酸还原酶法，MDA测定采用硫代巴比妥酸(TBA)法，IL6测定采用放射免疫法。ALT、AST(天门冬氨酸氨基转移酶)、ALB(血清白蛋白) 、TBIL(总血清胆红素)、及IBIL(间接胆红素)用全自动生化分析仪测定，标本送西安交通大学医学院第一附属医院生化室测定。

　　1.7 统计方法 结果以均数±标准差(±s)表示，对数据使用SPSS11.5软件进行统计分析，组间及治疗前后比较采用t检验，P<0.05认为具有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 临床效果及术后并发症的情况 TIPS组术后1周全部患者出血停止，腹胀明显减轻，腹水减少，精神状态好转，食纳增加，尿量增加，脾大者脾脏缩小，1例术前有肝肾综合征者肾功好转;随访1月所有患者未再出现上消化道出血，肝内血流通畅;抽测4例患者血气分析提示氧分压较前提高，二氧化碳分压降低;2例患者术后出现一过性肝性脑病，经抗肝性脑病治疗后3d内恢复正常。内科组保守治疗1周后70%患者腹胀情况稍减轻，腹水稍减少，精神、食纳一般，尿量少;5例患者治疗过程中发生上消化道出血;3例患者在治疗过程中出现肝性脑病。

　　2.2 肝功检测 ①TIPS组与内科组治疗前血清ALT、AST、ALB、TBIL及IBIL水平相比无显著性差异;②TIPS组术后1d血清ALT较术前升高(P<0.05)，术后7d血清ALT降低，与术前相比无显著性差异;术后1、7d血清AST、TBIL及IBIL均轻度增高，ALB稍降低，与术前相比均无显著性差异;③内科组治疗1周后血清ALT、TBIL及ALB较治疗前稍降低，AST及IBIL稍升高，均无显著性差异(表1)。

　　2.3 血清NO、IL6及血浆MDA的水平 ①TIPS组和内科组治疗前血清NO、IL6及血浆MDA明显高于正常对照组，有显著性差异(P<0.01);②TIPS组术前与内科组治疗前NO、IL6、MDA水平相比无显著差异;③TIPS组术中及术后1、3、7d血清NO水平与术前相比明显升高，有显著性差异(P<0.05);TIPS组术后IL6水平较术前稍升高，MDA水平较术前降低，但均无显著性差异;④TIPS组术后NO水平与内科组治疗一周后相比明显升高(P<0.01);术后IL6水平与内科组治疗一周后相比稍升高，术后血浆MDA水平较内科组治疗一周后为低，均无显著性差异;⑤内科组治疗前后NO、IL6、MDA水平变化不明显。各组血清NO、IL6及血浆MDA测定结果见表2。

　　表1 TIPS治疗组与内科治疗组各时段血清ALT、AST、ALB、 TBIL及IBIL水平的比较(略)

　　Table 1 Comparison of serum ALT, AST, TBIL and IBIL in TIPS group and control group

　　*P<0.05 vs. preTIPS group

　　表2 TIPS组与内科组各时段血清NO、IL6及血浆MDA水平的比较(略)

　　Table 2 Comparison of serum NO, IL6 and plasma MDA in TIPS group and control group

　　*blood samples from portal vein before and after placement of the stent during operation; **P<0.01 vs. normal control group and preTIPS group;△P<0.01 vs. normal control group

　　3 讨论

　　食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压症患者最常见和最严重的并发症，其住院期间病死率为60%，两年以后的病死率为40%[1]。TIPS分流术是在肝内门静脉和肝静脉间建立分流道以降低门静脉压力，使食管静脉曲张得以缓解或消失，控制或减少食管静脉曲张破裂出血和腹水的产生。TIPS目前主要用于治疗肝硬化门脉高压症食管静脉曲张破裂大出血和难治性腹水，也成功用于治疗肝肾综合征、肝肺综合征、门脉高压性胃病及肝硬化胸水等，均显示出良好效果[2]。

　　本实验观察到TIPS术后患者出血停止，胸、腹水减少至消退，脾脏缩小，一般状况好转，腹胀减轻，尿量增加。这与我们前期关于TIPS对门脉压力影响的研究结果一致[3]。证实TIPS降低门脉压力效果明显，使食管静脉曲张得以缓解或消失，胃肠道淤血减轻，促进胸腹水吸收，脾脏淤血减轻，体循环淤血减轻，肾脏血流重新分布，灌注增加，所以与内科治疗相比，早期疗效明显。术后出现2例肝性脑病，经治疗很快恢复正常，可能是肝动脉血供逐渐代偿的结果。TIPS术后1d血清ALT较术前升高(P<0.01)，1周后降低;术后血清TBIL增高，以间接胆红素为主;表明TIPS术后虽然门静脉血灌注量减少，但肝动脉血供代偿性增加，使肝脏总血流灌注变化不大。另外，胆红素增高以间接胆红素为主，与术前相比无显著性差异。这与肝硬化患者红细胞膜脆性增加，再加上一过性的高速分流道血流冲击，所表现出的一种类溶血表现有关。尽管术后ALT一过性升高，但结合术后血浆MDA水平降低，说明TIPS手术对肝脏无明显损伤作用。

　　门脉高压症的发生，始动因素是肝脏结构紊乱导致的门静脉及全身血流动力学的改变，液递物质的变化多是继发于血流动力学的改变之后，反过来对机体的全身和局部血流动力变化有调节作用。所以，液递物质的变化可以反映机体血流动力学的变化[4]，其中比较重要的液递物质之一就是NO。

　　NO的主要生物学作用是通过依赖cGMP蛋白质磷酸化诱发血管平滑肌松弛，引起血管舒张。肝硬化门静脉高压时，门脉系统的血流动力学紊乱表现为门静脉阻力增加和门静脉血流淤滞，机体为代偿这种血流紊乱，NO等扩血管物质的合成增加，作用于门静脉局部，以保证门静脉压力和血流量保持相对恒定。所以，门脉高压症患者NO水平显著高于正常人[5]。而且，门静脉局部的NO水平更是高于外周血液。TIPS术中放置支架前后采门静脉血可检出高水平的NO含量，也可以说明NO的产生和门静脉局部的血流动力学紊乱有直接的关系。本研究发现在TIPS术后，门脉压力已降低的情况下，NO水平仍然保持高水平，并且较术前升高。这与TIPS术后局部及全身血流动力学的变化有关。因为门脉分流至下腔静脉，减轻了门脉压力，增加了回心血量，心脏做功增加，体循环负荷加大。同时，血管系统的活性逐渐降低，肾功能改善，有效动脉血量增加。所以，术后NO的增加反映了舒血管因子的变化，以调节机体血流达到新的平衡。另外，由于TIPS术后门腔分流，肝脏清除内毒素能力下降，循环中内毒素水平升高，刺激内皮细胞、血管平滑肌及肝、肺等组织产生诱导酶(iNOS)，合成大量的一氧化氮[6]，达到扩血管的作用。所以，术后NO水平明显升高。

　　IL6可由多种细胞产生，据报道除可以作为炎症介质刺激肝细胞增生，促进肝纤维化，还可以刺激一氧化氮合酶，促进一氧化氮生成及降低血管内皮对缩血管物质的反应性而导致血流动力学紊乱[78]。本实验结果显示肝硬化门脉高压症患者血清IL6明显高于健康正常人，有显著性差异(P<0.01)。TIPS术后IL6水平较术前稍升高，但无显著性差异(P>0.05)。以上说明，门脉高压症患者IL6水平明显升高。但是，TIPS术后变化不明显。表明其作用与门脉血流动力学变化及门脉压力的降低可能无直接相关关系，而与TIPS术后门脉压力下降，胃肠道淤血减轻，体内内毒素血症得到一定的改善有关。由于门腔分流或肝硬化时肝脏清除内毒素能力下降，循环中内毒素水平仍未恢复到正常，故推测在两者作用下TIPS术后IL6变化不明显。

　　MDA作为活性氧代谢的终产物，可以间接反映机体氧自由基的活性。肝硬化患者由于内毒素血症、肝炎病毒及机体免疫反应等作用，使细胞内氧化代谢增强，产生大量氧自由基。所以，肝硬化门脉高压症患者都伴有MDA的升高[9]。TIPS术中及术后血清NO水平与术前相比明显升高，MDA水平较术前降低，差异无显著性(P>0.05)。表明TIPS术后内源性NO的升高，其在减轻肝损伤的同时，也导致MDA含量的降低。提示内源性NO的肝脏保护还可能与其抗氧自由基作用有关[10]。另外，TIPS术可以降低门脉压力，减轻腹水，减少内毒素吸收，使细胞内氧化代谢减弱，减少氧自由基的产生，减轻体内脂质过氧化损伤，在一定程度上也有助于MDA降低。但是，TIPS并不能解决肝硬化门脉高压的病因问题，如肝炎病毒的损伤及肝纤维化等过程。所以，患者体内仍存在一定程度的的脂质过氧化损伤，致使MDA降低不明显。

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