TNF-α、IL-1β、IL-6与急性胰腺炎的相关性研究

　　作者：裴中美,杨耀娴,张旭璞　　作者单位：1.包头医学院第二附属医院消化科，2.肿瘤科，内蒙古包头

　　【摘要】 目的：观察急性胰腺炎(AP)患者TNF-α、IL-1β、IL-6含量的动态变化，探讨其与AP的相关性及临床意义。方法：检测对照组40例及轻症胰腺炎(MAP)组39例、重症胰腺炎(SAP)组23例患者入院后第1、3、7、14天血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量。结果：SAP组血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平在入院第1、3、7天均高于MAP组及对照组(P<0.01)，MAP组在治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6即下降，第7天下降至接近正常，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，而SAP组在治疗后第3天TNF-α、IL-1β、IL-6仍高于入院第1天(P<0.01)，第7天TNF-α、IL-1β、IL-6开始下降，但仍高于对照组(P<0.01)，至入院后第14天，血清中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论：血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平可作为早期诊断AP、判断AP发展趋势及防止多器官衰竭的指标，控制炎性介质对降低SAP的死亡率非常重要。

　　【关键词】 急性胰腺炎,白细胞介素,肿瘤坏死因子-α

　　Abstract Objective: To observe the changes in the content of plasma IL-1β，IL-6，TNF-α in the patients with acute pancreatitis(AP) so as to explore their correlation to acute pancreatitis. Methods: The surum level of IL-1β、IL-6 and TNF-α was measured in all AP patients(MAP 39, SAP 40)and those from the control group(40)on the 1st, 3rd, 7th and 14th day after admission to the hospital. Results: The levels of IL-1β、IL-6 and TNF-α in the serum of SAP on the 1st, 3rd and 7th day were markedly higher than those of MAP and the controls(P〈0.01),and they dropped after the treatment close to the normal on the 7th day in MAP, without significant difference from those in the control group(P 〉0.05). But they were higher on the third day than on the first day in SAP(P<0.01). The SAP patients serum levels of IL-1β、IL-6 and TNF-α began to decrease on the 7th day, but still higher than those in the control group(P<0.01), and were not significantly different from those in the control on the 14th day(P>0.05). Conclusion: Serum TNF-α, IL-1β, IL-6 levels can be used as the indicators for the early diagnosis of AP, exact trend determination of AP and prevention of multiple-organ failure. To reduce the mortality rate of SAP, it is very important to control inflammatory mediators.

　　Key words Acute pancreatitis; Interleukins; Tumor necrosis factor.

　　急性胰腺炎(AP)是临床常见急腹症之一，其在我国的发病率呈逐年升高趋势[1]，特别是重症胰腺炎(SAP)，病情凶险，病死率高。因此如何对SAP进行早期诊断，采取适宜的治疗措施及评估其预后极为重要。临床上采用多种方法如体格检查、生化检测、多种预后评分系统及影像学检查对AP的严重程度进行评价，但均比较复杂。研究表明，细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)在AP的炎症反应和病程进展过程中发挥重要作用，是重要的调控介质。因此，本文对62例AP患者血清中的TNF-α、IL-1β、IL-6进行动态定量测定，探讨其含量变化及其在AP中的临床意义。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 62例AP患者均为我院2007年1月至2008年5月住院病人，均为在发病后立即就诊患者。轻症胰腺炎(MAP)39例，重症胰腺炎(SAP)23例，其中男35例,女27例，年龄35～75岁,平均年龄54岁。所有患者的诊断均由症状、体征、实验室检查以及影像学检查证实，均符合2004年中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的AP诊断及分级标准[2]，并除外心、脑、肺、肝、肾等主要脏器疾病及糖尿病、自身免疫病、慢性胰腺炎和肿瘤性疾病。病人入院后详细记录血、尿淀粉酶，白细胞计数，B超、CT等检查结果。所有患者住院后均经禁食、补液、抑制胰腺分泌等非手术治疗。选取来我院体检的健康志愿者40例作为对照组,年龄、性别均与病例组匹配。

　　1.2 标本采集和保存 分别在SAP和MAP患者入院第1天、第3天、第7天、第14天抽取肘静脉血3～5 mL，3 000 r/min离心15 min后取血清封存于塑料管内，置于-20 ℃下冰冻待测。

　　1.3 指标检测 IL-1β、IL-6及TNF-α测定均采用放射性免疫法，采用全自动γ-放射免疫计数器(FJ—2008PS，西安核仪器厂)进行测定。IL-1β、IL-6、TNF-α试剂盒由北京福瑞生物工程公司提供，严格按说明书进行操作。

　　1.4 统计学分析 使用SPSS 11.5统计软件包进行统计分析，所有计量资料用x±s表示，采用多因素方差分析检验。

　　2 结果

　　MAP组及SAP组患者入院第1天TNF-α、IL-1β、IL-6水平均高于对照组(P<0.01)，SAP组高于MAP组(P<0.05)。入院第3天MAP组TNF-α、IL-1β、IL-6的水平开始下降，但仍高于对照组(P<0.05);SAP组IL-1β、IL-6、TNF-α水平呈继续上升趋势，明显高于MAP组及对照组(P<0.001)。入院第7天,MAP组血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平接近正常，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);SAP组TNF-α、IL-1β、IL-6的水平较入院第3天下降，但仍高于MAP组及对照组(P<0.01)。入院第14天，SAP组血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平接近正常，与MAP组及对照组差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

　　3 讨论

　　AP时不同的致病因素致胰腺腺泡细胞损伤，引发活性胰酶的释放和单核巨噬细胞的激活。单核巨噬细胞系统激活后，其代谢产物过度刺激中性粒细胞(PMN)，激发产生大量的细胞因子，其所释放的细胞因子被认为是细胞因子级链反应的触发剂。这可以导致循环内单核细胞和PMN游出、激活，而后者又可释放大量破坏性炎症介质，被吸收入血液循环，诱发各种炎症反应，如全身炎症反应综合征(SIRS)。同时，部分炎性因子趋化更多中性粒细胞浸润胰腺、肺等器官，致使多器官功能障碍(MODS)[3]。炎性细胞因子表1 不同组别血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平动态变化比较比较P<0.01;△与SAP组比较P<0.05，△△与SAP组比较P<0.01

　　TNF-α、IL-1β、IL-6是导致胰腺炎时胰腺及胰外器官组织损伤的主要细胞因子，是AP发生后较早升高的炎症介质。为此本研究联合检测患者TNF-α、IL-1β、IL-6指标，以探讨TNF-α、IL-1β、IL-6与AP病情变化的关系。

　　TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，是天然免疫和特异性免疫的重要介质，又是联系特异性免疫和炎症反应的重要因子。TNF-α低浓度时是防御病原微生物的重要因素;浓度过高，则导致一系列炎性损害[4]。实验证据显示，AP时激活的单核细胞等大量释放TNF-α，高浓度的TNF-α在AP由局部病变发展到全身性病损过程中起着主要作用，其水平与AP预后正相关。TNF-α的致病机理是它能作用于多种细胞，作为重要的始发因子在细胞和亚细胞水平上激发一系列级联反应，诱导IL-1、IL-6和其自身产生;作用于内皮细胞增加毛细血管通透性，并导致局部缺血和血栓形成;通过激活炎症细胞、上调粘附分子、NO和氧自由基等损害组织。

　　本研究显示，MAP组患者入院第1天的TNF-α、IL-1β、IL-6含量高于对照组，提示在AP早期TNF-α、IL-1β、IL-6水平即升高，与Norman等[5]的研究结果一致。随着病情发展，MAP组入院第3天TNF-α、IL-1β、IL-6呈下降趋势，仍高于对照组;入院第7天时TNF-α、IL-1β、IL-6与对照组相比差异无统计学意义，说明MAP组患者经过有效治疗及机体自身的抗炎免疫反应，急性炎症减轻，病情逐渐恢复，血清TNF-α、IL-1β、IL-6呈逐渐下降趋势。TNF-α、IL-1β、IL-6水平变化与病情严重程度一致，说明MAP患者的这3种指标可随病情的变化而改变。SAP组患者入院第1天其TNF-α、IL-1β、IL-6水平即显著升高，与MAP组及正常对照组比较差异均有统计学意义;在入院第3天TNF-α、IL-1β、IL-6仍在不断升高，且显著高于入院第1天;入院第7天TNF-α、IL-1β、IL-6水平呈下降趋势，与入院第1天比较差异无统计学意义，但高于对照组，仍保持较高水平。至入院后第14天血浆TNF-α、IL-1β、IL-6水平基本下降至正常，与对照组比较差异无统计学意义。SAP患者TNF-α、IL-1β、IL-6的水平变化提示，随着AP病情进一步加重，单核巨噬细胞被激活，单核巨噬细胞系统激活后，其代谢产物过度刺激中性粒细胞(PMN)，激发产生大量的细胞因子，使TNF-α、IL-1β、IL-6在血清中含量的表达增加，从而增加了促炎因子的的产生，导致细胞因子的级联瀑布反应，加重了患者高细胞因子血症所导致病情发展的恶性循环，使SAP患者的TNF-α、IL-1β、IL-6的含量呈上升趋势。随着治疗及机体自身的抗炎免疫反应激活，病情好转，此时TNF-α、IL-1β、IL-6的含量显著下降。SAP患者的病情加重，其血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显升高，与病情变化一致，这说明血清TNF-α、IL-1β、IL-6的水平与病情的发展具有一定的关系，反映了炎症轻重程度，有助于SAP早期诊断、病情判断和疗效观察。机体免疫炎症反应与血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平关系密切，即AP早期这些因子水平高低，可以预示病情的严重程度及预后。即TNF-α、IL-1β、IL-6的含量高，预示病情重，预后差，反之，则病情轻，预后好。

　　总之，AP时TNF-α、IL-1β、IL-6含量在早期即明显升高，且SAP组显著高于MAP组，与正常对照组比较差异均有统计学意义，说明血浆中TNF-α、IL-1β、IL-6的含量变化可为研究AP发病机制提供部分理论依据,也可作为AP早期诊断的血清学指标之一,而且还可据此判断胰腺的损伤程度,对重症胰腺炎诊断和早期治疗有价值。因此，血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平可作为AP早期诊断、判断发展趋势及防止多器官衰竭的指标，控制炎性介质对降低SAP的死亡率非常重要。

　　【参考文献】

　　[1] 项立，胡卫东，范义，等.急性胰腺炎生化指标与CT分级的对比研究[J].安徽医学，2006，27(5):387-388.

　　[2] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南(草案)[J].中华消化杂志,2004，24(3)：190.

　　[3] 张志宏.消化病学-胰腺疾病[M].辽宁：辽宁科学技术出版社，2005：172-173.

　　[4] 李云，钱家勤.细胞因子、免疫和急性胰腺炎[J].国外医学.外科学分册，1998，25(3)：135-137.

　　[5] Norman JG,Franz M,Riker A,et al.Rapid elevation of proinflammatory cytokines during acute pancreatitis and their origination within the pancreas[J].Surgical Forum,1994,45(2):148-156