氩离子凝固疗法治疗Barrett食管的系统评价

　　作者：张莉,董蕾,柳嘉,史红阳,张军　　作者单位：西安交通大学医学院第二附属医院：1. 消化内科;2. 骨科，陕西西安 710004

　　【摘要】 目的 系统评价氩离子凝固疗法(APC)治疗Barrett食管(BE)的有效性及安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆2008年第2期、MEDLINE(1948.1～2008.10)、NCKI(1999.1～2008.10)。按Cochrane系统评价方法评价纳入研究的质量，并进行描述性分析。结果 共纳入6个随机对照试验(RCT)，包括患者253名。1个RCT试验显示APC疗法确能有效消融BE，随访1年，消融率为63%，对照组15%(P<0.01)，5年为40%，对照组20%(P=0.027);3个RCT试验比较APC与光动力疗法(PDT)，3个试验使用的光敏剂及激光照射方法均不同，未得到统一的结论;2个RCT试验比较APC与多极电凝(MPEC)，meta分析表明二者的组织消融率无统计学差异[OR值0.81，95%CI(0.32，2.03)];4个RCT试验均有食管狭窄发生的报道。结论 现有的证据表明APC疗法能够有效消融BE，且可维持较长时间;APC疗法与其他内镜消融疗法(PDT，MPEC)相比并无明显的优势，食管狭窄是APC疗法最常见的严重的副作用。

　　【关键词】 氩离子凝固疗法,Barrett食管,疗效,系统评价

　　ABSTRACT: Objective To assess the efficacy and safety of argon plasma coagulation (APC) in treating patients with Barretts esophagus. Methods Two reviewers independently searched the Cochrane Library (Issue 2, 2008), MEDLINE (January 1948 to November 2008), and CNKI (January 1999 to November 2008), respectively. The quality of the included studies was assessed according to the guidance in the Cochrane Handbook of systematic reviews of interventions. Results Six randomized controlled trials involving 253 patients with Barretts esophagus met the inclusion criteria and were included. One trial reported that the ablation rate of patients in the APC group was significantly higher than that in the endoscopic surveillance group. Followed up one year, the ablation rate in APC group was 63% compared with 15% in the control group (P<0.01). Followed up 5 years, 40% patients who had undergone APC vs. 20% in the control group still had the reversal effect (P=0.027). Three trials were about the APC and photodynamic therapy (PDT), but there were no consistent conclusions on which one was more effective in treating Barretts esophagus. Metaanalysis of the other two trials demonstrated that there were no significant differences between the ablation rates of multipolar electrocoagulation (MPEC) and APC [OR 0.81, 95%CI (0.32, 2.03)]. Four trials reported the stricture of esophagus after APC. Conclusion Current evidence shows that APC can effectively ablate the Barrett mucosa and reverse to the coverage of squamous epithelium at the low esophagus. The reversal effect lasts for a long time, thus decreasing the incidence of esophageal adenocarcinoma. The most common adverse event of APC is stricture of esophagus. APC shows no advantages over other endoscopic ablative therapies (PDT or MPEC).

　　KEY WORDS: argon plasma coagulation; Barretts esophagus; efficacy; systematic review

　　Barrett食管(Barretts esophagus, BE)是食管腺癌的主要危险因素，有研究表明BE患者患食管癌和食管腺癌的风险比普通人群分别高约10倍和30倍[1]。目前，认为BE是指食管黏膜出现小肠化生的柱状上皮，即在病理上有杯状细胞的存在;认为返流相关的腺癌发生的程序为：首先，鳞状上皮化生为贲门上皮;然后根据损伤性环境的不同，基因开关进一步表达，一部分化生出现壁细胞，即泌酸黏膜，这种改变是良性的，而其他的则出现杯状细胞，即小肠化生，进一步的基因突变仅出现在小肠化生的细胞，它们可能发展为不典型增生甚至腺癌[2]。

　　BE的内镜消融治疗是指内镜下人为造成病变黏膜的急性损伤，破坏掉异常上皮，然后控制酸和胆汁的返流，使正常的鳞状上皮细胞重新披覆于食管下段，具体方法包括激光、多级电凝(multipolar electrocoagulation, MPEC)、射频、光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)及氩离子凝固疗法(argon plasma coagulation, APC)等。APC疗法是通过发射的1～2L/min的氩气，不需接触组织即可使组织表面产生高温失活带，周围组织凝固、干燥、收缩，组织干燥后失去导电性，氩气就会改变方向，因此就限制了损伤的深度，而不易产生全层坏死及穿孔[3]。因为这些优点，APC疗法近年越来越受到内镜医师的欢迎，被广泛用于BE、消化道息肉及早期黏膜肿瘤的内镜治疗中。本研究的目的是采用Cochrane系统评价方法对APC治疗BE的疗效及不良反应进行评价。

　　1 资料与方法

　　1.1 纳入与排除标准

　　纳入的所有研究均为随机对照试验。观察对象的纳入标准为：18岁以上，内镜及病理确诊的未发生肿瘤改变的BE患者;排除标准为不能耐受反复上消化道内镜检查的患者、孕妇、对试验药物过敏及患有不能接受干预措施，或在试验阶段存在危及生命的并存疾病的患者。干预措施：①APC疗法与不接受内镜消融治疗的比较;②APC疗法与其他内镜消融疗法的比较。

　　主要测量指标：APC对BE的消融率(完全消融的患者数/接受治疗的患者数)或Barrett节段的缩短率[(治疗前Barrett节段长度-治疗后Barrett节段长度)/治疗前Barrett节段长度];次要测量指标主要包括不同疗法所需消融的次数、不良事件的情况。

　　1.2 检索策略

　　计算机检索Cochrane图书馆临床试验资料库(2008年第2期)、MEDLINE (1948.1～2008.10)、CNKI(1999.1～2008.10)。英文数据库检索式为“argon AND barrett”，中文数据库检索式为“氩AND Barrett”。并对相关链接及引用文献进行扩展检索。

　　1.3 方法学质量评价

　　由两位研究者独立评价纳入文献质量，并采用Cochrane系统评价员手册4.2.3对RCT的4条质量评价标准，包括随机方法是否正确，分配隐藏是否充分，是否采用盲法，有无退出、失访及是否采用意向治疗。若4条标准完全满足，则其结果受偏倚影响最小，质量评为A级;若其中一条或多条不清楚，其结果有受相应偏倚影响的中度可能性，质量评为B级;若其中一条或多条不充分或未实施，其结果有受相应偏倚影响的高度可能性，质量为C级。

　　1.4 资料收集和提取

　　由两位研究者检索数据库，浏览文章题目并阅读其文献摘要，对符合纳入标准的文献尽量获取全文。分别提取纳入研究的设计、观察对象的人口学特征和疾病特征、干预措施和治疗方法、结果测量指标及结果等等。两个研究者意见完全统一。

　　1.5 资料分析方法

　　共纳入8篇文献，除ACKROYD[4]于2007年发表的文献仅有摘要发表，其余均获得全文。ACKROYD[4]及BRIGHT[5]于2007年发表的研究是ACKROYD[6]2004年研究的继续，观察的为同一批患者，因此实际纳入的为6个研究，4个研究不宜合并，我们进行了描述性分析，其余两个研究采用Revman 4.2.10软件进行meta分析，如纳入研究具有同质性(P≥0.05)，采用固定效应模型进行分析，如纳入研究具有异质性，采用随机效应模型进行分析，采用比值比(OR)及其95% CI表示疗效效应量。

　　2 结果

　　2.1 纳入研究情况

　　8篇文献符合纳入标准，均以英文发表，均为前瞻平行对照试验，共观察了253名内镜及病理确诊的BE患者[411]。研究地点分别位于英国、澳大利亚、荷兰及美国。均为前瞻平行对照试验，其中2个为多中心试验[46,10]。ACKROYD[45]和BRIGHT[6]的研究对象为接受过抗反流手术的患者，其他的研究中均给予受试者不同类型与剂量的PPI制剂[711]。

　　2.2 纳入研究的质量评价

　　所有纳入的研究均提供较可靠的随机方法，包括计算机随机法、生物统计学专家提供随机数字法、随机抽取信封的方法等。SHARMA[10]、DULAI[11]和ACKROYD[4,6]研究使用密封不透明信封进行分配隐藏。RAGUNATH[7]和KELTY[8]没有提供具体的隐藏方案。HAGE[9]则由鹿特丹的试验中心实施随机分配。经随机分配后所有纳入研究的试验组与对照组在人口学指标上均取得均衡，BE的长度及不典型增生在两组间亦取得均衡，仅在DULAI[11]的研究中，BE节段的长度在试验组与对照组未得到均衡，但在统计数据的处理过程中，进行了修正。所有试验内镜医师及患者均未采取盲法。ACKROYD[4]和BRIGHT[5]的研究中1名患者因心脏疾病在随访过程中死亡，KELTY[8]的研究中有4名患者未能完成试验，其中1名死于胰腺癌，1名因慢性阻塞性肺病不能规律治疗，1名因社会原因(迁出该地区)，1名因食管狭窄。所有的研究质量均为A级。

　　2.3 测量指标

　　仅SHARMA[10]与DULAI[11]的研究均具有同质性(P≥0.05)，采用固定效应模型进行meta分析，示APC与MPEC在Barrett食管的消融率上没有统计学差异，OR值0.81，95%CI 0.32，2.03(图1)。对其他研究进行描述性分析。

　　ACKROYD[4,6]和BRIGHT[5]的研究为多中心研究，样本量为40人，随访1年，APC组的完全消融率为63%，内镜监测组为15%(P<0.01);随访5年，APC组的消融率为40%，内镜监测组为20%;RAGUNATH[7]的研究对象26名不典型增生的BE患者，随访4个月，APC组的Barrett节段缩短率为65%，PDT组为57%;KELTY[8]的样本量为68人，平均随访12个月，APC组消融率为97%，PDT组为50%;HAGE[9]的样本量为32人，随机分入PDT100组，PDT20+100组及APC组，观察6周，Barrett节段缩短率在PDT100组为51%，PDT20+100组为86%，APC组为93%，其中PDT100组和PDT20+100组、PDT100组和APC组之间存在统计学差异。

　　PDT疗法一般只消融1次，APC与MPEC均需多次治疗，SHARMA[10]与DULAI[11]的研究均发现APC与MPEC所需消融次数没有统计学差别。所有6个研究中，均无致死性副作用的报道。APC较严重的副作用是食管狭窄，需进行扩张治疗，4个研究中有报道[48,10]。其他的副作用有胸痛、上消化道症状及一过性肝转氨酶升高，发热等。

　　3 讨 论

　　食管癌是胃肠道肿瘤中病死率最高的肿瘤之一，5年病死率达90%以上。在西方食管腺癌几乎占到了食管癌的一半，而食管腺癌最主要的危险因素就是Barrett食管[12]。于是人们就设想如何通过消除Barrett食管而达到预防食管腺癌，减少患病率与死亡人数[1314]。内镜消融由此进入人们的视野。此次系统评价所纳入的6个研究就探讨了一种新的内镜消融疗法——APC疗法治疗BE的有效性及安全性，并与其他内镜消融疗法进行比较。

　　ACKROYD[4,6]的试验是将APC疗法与空白对照即不进行消融治疗相比较，在他2004年发表的研究中，APC疗法有较高的有效率且无严重的不良事件，可贵的是在2007年他又摘要发表了5年观察结果[5]，BRIGHT等[6]进行了全文描述。这是目前所能查阅到的随访时间最长的研究，在APC疗法能否减少肿瘤的发生上最具说服力，结果是令人兴奋的，对照组有2例患者进展为重度不典型增生，而试验组没有。另外，在2007年的报道中提到1名患者在治疗18个月后出现食管狭窄，经4次扩张治疗后痊愈。这名患者的Barrett节段长度为12cm，共进行了6次APC消融治疗。提示接受APC治疗较长时间后，仍有发生晚期食管狭窄的危险。因此，对于范围大、节段长，需多次消融治疗的患者，是选择进行消融治疗还是加强内镜监测，需要认真考虑。

　　所有研究中除RAGUNATH[7]外，均未将重度不典型增生(high grade dysplaisa, HGD)的患者纳入研究。有学者认为1/3内镜诊断为HGD的患者进行黏膜切除术后病理证实已有黏膜内肿瘤的发生。因此，认为对HGD患者应进行较为积极的治疗。但仍有许多内镜医师已将APC或其他内镜消融疗法用于早期消化道肿瘤的治疗。考虑到食管腺癌恶性程度高，早期转移多，且有黏膜切除术这个更为彻底的治疗方法的存在，将HGD患者纳入内镜消融治疗的范围存在伦理学的争议。

　　3个研究均比较了APC与PDT疗法，RAGUNATH[7]的主要测量指标为BE节段的缩短率，KELTY[8]的为消融率，HAGE[9]实际上给患者进行的是PDT与APC的联合治疗，3个研究因测量指标与干预方法的异质性而无法进行合并。SHARMA[10]与DULAI[11]比较，APC与MPEC的研究中均以消融率作为主要测量指标，为meta分析提供了可能。因此，有必要呼吁在以后的研究中建立相对统一的内镜消融术的测量指标。因为PDT疗法特殊的作用机制(光敏物质可以选择性的在快速增生及恶变的组织内存留)，许多学者认为在对不典型增生的治疗上，PDT疗法优于其他消融治疗。在RAGUNATH[7]的研究中，对不典型增生的消融率，APC组为62%，PDT组为77%(P=0.03)，对这一观点进行了证实。一项随访5年的随机对照研究表明PDT疗法在消除HGD和预防癌变上，优于单纯应用质子泵抑制剂，但仍强调其只应作为外科治疗的备选方案[15]。

　　除ACKROYD和BRIGHT[46]的研究外，其他5个研究均未设置空白对照，使试验的结果难免存在偏倚。所有纳入研究的样本量均较小，存在选择偏倚，所有内镜治疗均要求有熟练的技术操作，术者的操作水平不一，获得的消融效果也不相同。另外，各个术者习惯使用APC功率、氩气流量均不相同，因此不可避免的存在技术偏倚。

　　我们可以得出以下结论，现有证据表明APC治疗BE具有较高的有效性，较常见的副反应为食管狭窄，但通过扩张治疗均可缓解;5年的观察结果表明能够通过APC治疗减少肿瘤的发生，APC疗法是否优于其他内镜消融疗法(PDT与MPEC)，目前尚没有统一的结论。因此，仍需要测量指标一致的大样本长期随访的临床试验来进一步证实内镜消融疗法的有效性。

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