糖尿病与结直肠癌关系的研究进展

　　作者：胡水清 汤哲 作者单位：首都医科大学宣武医院消化内科，北京 100053

　　【关键词】 结直肠癌，糖尿病，流行病学，危险性

　　结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是结肠癌(colon cancer)和直肠癌(rectal cancer)的统称，是常见的恶性肿瘤，其发病率以北美、大洋洲最高，欧洲居中，亚非地区较低。但近年来我国的发病率却在逐年增加，据中国恶性肿瘤死亡率抽样调查报告，CRC居第五位〔1〕，其病因学是目前研究的热点。以往的研究表明CRC发病与遗传因素、食物中的脂肪、肉食、纤维素以及体力活动等关系密切，不同国家、不同地区、不同种族其流行因素不尽相同，但都是多种因素协同作用的结果〔2～8〕。但近年来通过对CRC进行流行病学研究发现，其发病还与糖尿病(diabetes mellitus，DM)关系密切。目前我国DM的发病率亦在逐年上升，但国内就二者关系尚无全面报道，故为进一步明确DM与CRC的关系，本文针对这方面的研究进展综述如下。

　　1 DM与CRC的关系

　　1.1 DM患者CRC患病率

　　国外研究表明DM人群中CRC的患病率明显增加。Will〔2〕通过对Atlanta15487例DM患者和850946例无DM者进行13年的随访发现，DM患者患CRC的比例明显高于无DM者，男性DM患者患CRC的风险是非DM患者的1.30倍(OR=1.30，95%CI= 1.03～1.65),女性DM患者患CRC的风险增加1.16倍(OR=1.16，95%CI=0.87～1.53)。Hu〔3〕对118 403名女性18年的追踪随访，显示DM患者患CRC的危险性是非DM患者的1.43倍，这些研究均提示DM可增加CRC患病的危险性。此外，CRC家族史还可增加DM患者CRC的患病率，Sandhu〔4〕通过29 343名的社区人群调查发现，在DM患者中，有CRC家族史(其一级亲属)者患CRC的风险度明显高于无家族史者。故对DM患者，尤其是有CRC家族史者应密切随访，同时应积极在国内开展这方面的研究。

　　1.2 DM病程与CRC患病率

　　DM病程长短与CRC患病率密切相关。La Vecchia等〔5〕采用病例对照的方法对1 225名CRC患者和4 154名非肿瘤患者进行比较研究，发现病史大于10年的DM患者患CRC的风险度显著高于病史小于10年者。另有研究〔3〕发现，DM病史在11～15年者患CRC的危险性明显增加，但病史超过15年者，则二者又无明显相关性。目前就DM病程长短与CRC患病的关系存在不同程度的差异，值得进一步研究。

　　1.3 DM患者患CRC的性别差异

　　DM患者性别对CRC患病率的影响存在不同结果。Will〔2〕研究发现，男性DM患者患CRC的风险度增高(OR=1.30，95%CI=1.03～1.65)，而女性与非DM患者比较无显著性差异;相反Hu〔3〕及Nilsen〔6〕通过人群调查发现，女性DM患者患CRC的危险性均高于非DM患者。但Yang〔7〕通过病例对照研究发现男性DM患者及女性DM患者均可增加CRC的发生率。由此可以看出，目前就性别问题仍存在差异。

　　1.4 DM对CRC预后的影响

　　DM是否增加CRC的死亡率和复发率目前仍有不同说法。Hu〔3〕调查发现，有DM的CRC患者死亡的风险性增加，是无DM患者的2.39倍(OR=2.39，95%CI=1.46～3.92);Meyerhardt等〔8〕对3 759例Ⅱ期、Ⅲ期CRC患者追踪研究发现，与无DM病史的CRC患者相比较，除外其他危险因素影响后，其CRC复发率及死亡率均明显增加。但Will〔2〕在13年的大样本调查显示，DM并未增加CRC的死亡率，DM是否可增加CRC的死亡率尚有争议。

　　2 DM诱发CRC的可能机制

　　2.1 胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的作用 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)有2种即IGF-1及IGF-2，前者主要存在成人，后者主要存在于胎儿。IGF-1是一种由70个氨基酸组成单链，再通过3个二硫键交叉连接而成的多肽，分子量70 kd，与胰岛素原有很大的同源性，因其对组织细胞有胰岛素样作用而得名。机体多种组织器官均能合成和分泌IGF-1，但循环中的IGF-1主要是由肝脏合成和分泌。IGF-1的合成受生长激素(growth hormone，GH)的控制，称为GH-IGF-1轴。生长激素和生长激素受体结合后在肝内促进IGF-1的基因转录，是最强的促进IGF-1分泌的激素。当IGF-1与受体结合后会引起受体分子的两个α、β亚基之间的别构作用，激活了受体的酪氨酸激酶活性，从而引起胞内区多个酪氨酸的自我磷酸化，IGF-1受体的活化可以激活胰岛素受体底物(IRS)-1、IRS-2、P13-激酶(P13-K)等多种底物，这些底物的活化启动了不同的细胞信号转导途径，分别介导配体的生物的生物学功能。其生理作用包括:(1)促有丝分裂作用和诱导细胞分化：通过自分泌、旁分泌或内分泌方式，由IGF-1受体或胰岛素受体介导，调节细胞生长、分化、凋亡和转化作用。若IGF-1水平增高，将导致细胞过度分裂增殖，进而大大增加肿瘤发生的几率，并减少肿瘤细胞的凋亡〔9〕。(2)胰岛素样作用：IGF-1也具有降血糖作用，但对正常大鼠的降血糖作用比胰岛素低50倍;在人类则比胰岛素低10倍。循环中IGF-1的运载和储存方式主要通过与IGF-1结合蛋白(IGF binding protein，IGFBP)结合。目前已发现来源于不同组织的6种IGFBP、IGF-1主要与IGFBP-3结合后对某些生理机能起调控作用，循环中约90%的IGF-1与IGFBP-3结合，并通过IGFBP-3发挥作用。 IGFBP通过阻断IGF-1与其受体结合而抑制IGF的促有丝分裂作用〔10〕。上述各种过程的失衡将促使细胞增殖失控，进而导致恶变。

　　2.2 高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用

　　胰岛素是人和动物体内一种主要的合成代谢激素，与恶性肿瘤的关系极为密切。根据肿瘤被胰岛素影响的方式或与胰岛素相互作用的方式，人们试着将肿瘤分为四类，其中人类大多数肿瘤属于胰岛素产生/分泌型或胰岛素依赖型。

　　胰岛素影响细胞代谢和生长，并调节碳水化合物、氨基酸和脂肪的代谢。它刺激葡萄糖和其他营养物质的吸收，抑制糖异生和脂肪分解，参与氨基酸转运，调节细胞基因表达和蛋白合成。胰岛素直接或经过某些激肽激活磷脂酶A2释放的花生四烯酸进入花生四烯酸级联代谢途径，在产生的甘烷类中已知PGE2和COX2可提高促进肿瘤生长〔11〕。在动物实验中，胰岛素促进了变异灶性隐窝的生长，即CRC前病变，同时使已患肿瘤的数量和体积均增加〔12〕。在另一动物实验中还发现限制能量摄入从而降低胰岛素水平可较强地抑制癌发生或降低CRC细胞生长速度，这从另一方面反映了胰岛素对于CRC发生的作用〔13〕。目前有研究表明抑制胰岛素活性的各种因子如生长抑素可降低胰岛素分泌，从而抑制肿瘤生长〔11〕。

　　胰岛素抵抗是2型DM发病机制的主要环节，将直接或间接导致高胰岛素血症，从而导致CRC的发病率提高〔10〕。美国大量研究表明，胰岛素抵抗将直接或间接导致高胰岛素血症，刺激IGF-1的增高，已有实验发现大部分DM人群中IGF-1水平较正常人高，而IGFBP-3较正常人低，检测血浆IGF-1和IGFBP-3水平对估计DM人群恶性肿瘤的发生率有重要意义〔10，14，15〕。同时有研究表明在结肠恶性肿瘤黏膜中的IGF-1水平较临近非肿瘤组织高，且与正常结肠黏膜相比，CRC中的IGF-1受体亦表达过度，这种过度表达与肿瘤分级、分期与转移密切相关〔14，16，17〕，同时也进一步证实了IGF-1在CRC发病中的作用。IGF-1还可使结肠恶性肿瘤细胞对细胞因子诱导的调亡发生抵抗，并上调CRC细胞中的血管内皮生长因子(VEGF，为远期预后的重要因子)，促进细胞增殖，这可能与肿瘤的转移亦有一定的关系〔10〕。因此，胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，而使CRC的发病率提高〔10〕。

　　2.3 高血糖的作用

　　葡萄糖是肿瘤细胞的唯一能量来源，长期的高血糖状态可作为营养基而促进肿瘤细胞的生长。先有DM，后发现恶性肿瘤，可能与长期高血糖对正常器官的慢性刺激有关。此外，长期的血糖增高导致毛细血管基底膜增厚，通透性下降，细胞线粒体上呼吸酶受损，以致细胞呼吸发生障碍，无氧酵解加强，细胞通过糖酵解产生的能量以维持其代谢与生长。糖酵解是一种比较原始的获能方式，其所产生的ATP量变得比有氧代谢时少的多，是一种低微的能量供应方式，因此这种呼吸受损的细胞就带有去极化的特征，通过一种在细胞群体反复分裂中进行的适应性选择过程，正常细胞中糖酵解能力较弱者被淘汰、死亡，而糖酵解能力较强者就存活下来，它们通过糖酵解的增强，充分代偿呼吸酶系统的损伤，使正常细胞转变为肿瘤细胞〔18〕。

　　2.4 免疫系统的作用

　　正常宿主抗肿瘤免疫包括细胞免疫、体液免疫和细胞因子三大类。在细胞介导的抗肿瘤免疫中，T淋巴细胞作用极为重要。免疫监视学说认为，体细胞常常会自发性突变，其中一些突变可导致恶变，这些转化常伴随着细胞异常表面抗原的产生，因而许多恶化细胞对于宿主来讲，是具有足够免疫源性的，进而可导致人体细胞毒T淋巴细胞及其他免疫成分对它们的清除。已有大量研究证明，DM患者存在细胞免疫调节功能紊乱，T淋巴细胞亚群比例失调。Zhang等检测了2型DM患者在空腹和口服75 g葡萄糖后120 min时的红细胞Cab受体花环(RBC-C3bRR)、红细胞免疫复合物花环(RBC-ICR)、T淋巴细胞亚群(CD3，CD4，CD8,CD4/CD8),可溶性白介素-2受体(sIL-2R)、免疫球蛋白(IgG，IgA，IgM)、血糖和胰岛素，结果显示2型DM患者与对照组相比，RBC-C3bRR，CD3,CD4,CD4/CD8和IgG，IgA均明显降低，而RBC-ICR、sIL-2R和CD8明显增高，口服葡萄糖后120 min时较空腹时更明显;RBC-C3bRR与血糖和胰岛素呈负相关，RBC-ICR与血糖和胰岛素呈正相关，CD3、CD4、CD4/CD8、IgA与血糖呈负相关，CD8和sIL-2R与血糖呈正相关〔19〕。因此在DM病人，由于其免疫功能受损，免疫监视作用减弱，即使转化细胞的免疫源性非常高也仍能逃逸宿主的免疫监视而继续存活、增生而诱发恶性肿瘤。

　　2.5 DM性胃肠动力障碍

　　DM患者常常合并DM性胃肠动力障碍症，表现为迷走神经结构异常，包括神经轴突脱髓鞘样改变，轴索萎缩，神经传导速度下降，在动物实验中DM大鼠的肠神经系统(ENS)功能及形态结构均显示异常〔20〕，这些均导致肠道消化吸收和排泄功能的异常，常表现为腹胀和便秘。长期便秘，肠道排出代谢终产物的时间延长，在某些致癌物质的长期作用下结直肠黏膜细胞易发生恶变，最终导致CRC。

　　DM与CRC的关系日益引起人们关注，国外大量研究资料提示DM患者患CRC的危险度增加，但对DM患者性别及病程与CRC的关系存在不同结果，目前国内对DM与CRC的关系尚无系统全面的研究，故需进一步开展这方面的流行病学研究。DM导致CRC患病风险增加的机制主要是2型DM的胰岛素抵抗将直接或间接导致高胰岛素血症，刺激IGF-1的增高，而使CRC的发病率提高。同时DM人长期高血糖的作用、免疫功能紊乱及DM性胃肠动力障碍等也起到一定作用，更详尽的机制还有待于进一步研究。我们建议将DM人群作为CRC的高危人群之一，高度警惕此病的发生，定期进行普查和筛查，争取做到肿瘤的早期发现，从而达到早期诊断、早期治疗的目的，以提高肿瘤患者的存活率，减少死亡率。

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