熊去氧胆酸与结肠癌研究进展

　　作者：姜跃龙通信作者：email：jylong@sohu.com 许乐 作者单位：卫生部北京医院消化内科 (北京 100730)

　　【摘要】 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)作为一种治疗胆结石和胆汁淤积性肝硬化等疾病的药物，是否在能够影响胆汁酸排泌，影响肠道内毒物因子的作用是一个值得探讨的问题。目前国内外的研究显示，UDCA可能对结肠癌的发生有预防作用。

　　【关键词】 熊去氧胆酸;结肠癌;预防机制

　　近年来人们注意到，胆囊切除术后的患者的结肠癌的发病率有增高的趋势。有学者认为，胆囊切除术是结直肠癌的可能危险因素，但缺乏其相关性的临床证据，机制也不清楚。越来越多的关于胆汁酸排泄的研究使我们对胆汁酸和结肠癌的关系有了新的认识。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)作为一种治疗胆结石和胆汁淤积性肝硬化等疾病的药物，是否能够影响胆汁酸排泌，影响肠道内毒物因子的作用是一个值得探讨的问题。目前国内外的研究显示，UDCA可能对结肠癌的发生有预防作用。

　　1 胆汁酸的合成与代谢

　　1.1 胆汁酸的合成

　　肝脏制造胆酸(cholic acid，CA)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)，前者是三羟胆酸，后者是二羟胆酸，两者合称初级胆酸，被排入肠道后，大部分在回肠末端重吸收经过门静脉回到肝脏。一部分则进入结肠，经过细菌作用脱去一个羟基，胆酸变成脱氧胆酸(deoxycholic acid，DCA)，鹅去氧胆酸变成了石胆酸(lithocholic acid，LCA)，统称为次级胆酸(在合成次级胆汁酸的过程，可产生微量UDCA)，次级胆酸20%～50%被重吸收，经过门静脉到肝脏。

　　1.2 胆汁酸的吸收、重吸收及排泄

　　人类胆汁中存在的胆汁酸主要有胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸，还有少量石胆酸及微量熊去氧胆酸。肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有2种方式：①结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收;②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动方式。石胆酸主要以游离型存在，故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸为0.4～0.6g。

　　2 胆汁酸与结肠癌

　　2.1 结肠癌的发病情况

　　结肠癌是常见的恶性肿瘤之一，以40～50岁年龄组发病率最高。据世界流行病学调查，发现结肠癌在北美、西欧、澳大利亚、新西兰等地的发病率最高，居内脏种瘤第二位，但在亚、非、拉美等地发病率则很低。我国的发病率与死亡率低于胃癌，食管癌、肺癌等常见恶性肿瘤。近年来各地资料显示，随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，其发病率呈逐年上升的趋势。中国和日本人的大肠癌发病率明显低于美国，但移民到美国的第一代即可见到大肠癌发病率上升，第二代基本接近美国人的发病率。从流行病学的观点看，结肠癌的发病和环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关。

　　2.2 胆汁酸对结肠癌形成的影响

　　在肠道内的胆汁酸对于大肠黏膜上皮的更新和分化有着重要的自我平衡的作用。DCA可能会增加而UDCA可能会减少化学物质诱导的致癌作用。人们通过治疗原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)患者发现UDCA对结肠癌有化学预防作用[1-2]。这些患者中有2%～7%有溃疡性结肠炎(UC)，他们患结肠癌的危险度增加了3～5倍。两项回顾性研究显示：有PSC和UC的患者使用熊去氧胆酸来改善肝功能，而炎症相关性肿瘤的发生的危险度较非治疗组降低。有研究提示[3]，大肠癌患者粪中总粪胆汁酸(total feacal bile acid，TFBA)，DCA，LCA，DCA/CA，LCA/DCA等指标较正常对照组高(P<0.01)，而PBA(CA，CDCA)与正常对照组无异(P>0.05)。Pardi[3]的由355人入组的对照实验中，安排服用UDCA的人群发展为结肠发育不良和癌的相对危险度是0.26，UDCA可以明显减少UC患者发展成结肠发育不良危险度。

　　动物试验显示给与高脂饮食的动物其粪便中胆汁酸(FBA)的浓度增高，肠癌的诱发率也增高，或者直接增加实验动物肠内胆汁酸浓度，肠癌诱发率明显上升[4]。出现这种结果可能与饮食结构中脂肪、蛋白质成分比例较高，刺激胆汁酸的生物合成，促进其分泌入肠腔，抑制小肠对胆汁酸的重吸收以及肠道内菌群的改变，与胆汁酸代谢有关的细菌酶如7α脱羟酶、β葡糖醛酸酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等活性增加，将胆汁酸及其他前致癌物转化成致/辅致癌剂。胆汁酸尤其是磺酸化胆汁酸(SBA)具有广泛的生物学毒性如诱变、细胞转型活动、细胞溶解、DNA带断裂等。

　　3 UDCA预防结肠癌发病的机制

　　胆汁酸的细胞毒性，一般是通过破坏细胞增生、分化、凋亡的正常平衡而致癌的，而此平衡的破坏是通过胆汁酸改变细胞内信号系统及基因表达来实现的。长期口服UDCA并没有增加大肠癌的发病率，反而有降低趋势。动物实验已证明UDCA能明显降低致癌剂如氧化偶氮甲烷(aom)诱导的结肠癌的数量和肿瘤体积。溃疡性结肠炎合并原发性硬化性胆管炎病人服用UDCA后结肠不典型增生及癌的发病率下降。由于服用UDCA后，胆汁中UDCA的含量明显增加，粪便中DCA的水平降低，而UDCA具有抑制结肠上皮增生的作用。其机制可能为通过激活凋亡基因bax、激活碱性鞘磷脂酶(smase)和半胱氨酸-天门冬氨酸-蛋白酶酶联反应系统3(caspase3)活性、抑制kras基因突变及ras依赖性Cox2表达、抑制DCA激活erk、fra1和表皮生长因子受体(egfr)等达到抑癌的目的。正常胆汁中UDCA的含量很低，因此，其在正常胆汁代谢中是否起抑癌作用还须进一步研究。

　　细胞水平的研究中显示，UDCA诱导早期的凋亡并且DCA诱导早期的凋亡和坏死。因此胆汁酸在调节结肠癌细胞的存活和死亡的过程中起着重要的作用。UDCA是一种亲水的胆汁酸，作为细胞保护的成分而存在。它可以阻止各种应激刺激因子包括DCA导致的细胞凋亡，我们通过UDCA对抗DCA的分子作用机制来证实这种在结肠中的作用。UDCA的预处理可以减少在DCA的作用下细胞凋亡的发生。UDCA还可以明显影响神经磷脂酶(smase)的活性，根据细胞条件的不同，影响细胞的增殖以及结肠细胞的凋亡[5]。

　　Shiraki[6]研究UDCA在HT29人类结肠腺癌细胞的毒性和生长的效果、增殖过程，细胞周期分析。UDCA减少了HT29的增殖率。UDCA大鼠模型显示UDCA对结肠癌有化学保护作用[7]，可能有降低结直肠黏膜增殖的作用，但是测定UDCA在人类结直肠黏膜增殖中的影响后发现UDCA治疗6个月似乎并没有改变腺瘤患者结直肠黏膜的增殖的生物学行为，人们假设的UDCA的化学保护效果并没有通过研究结直肠黏膜的增殖而产生。

　　Laurie Barclay[8]双盲研究，1285例患者在过去的6个月中做过结直肠腺瘤切除术，并被随机地给与UDCA或者安慰剂治疗3年或者直到随访结肠镜检查的时候。与安慰剂相比，UDCA可明显减少高度发育不良的腺瘤复发。高度发育不良的损伤易发生结肠肿瘤，抵御外界的致癌因素的入侵能力较弱。因此在治疗疾病的过程中对于不同的病理类型，根据它们的癌变倾向的不同生物学行为，可以考虑使用UDCA。

　　4 总结

　　美国亚利桑那州大学的一项最新研究表明，通常用于治疗胆石的药物UDCA可使那些患直肠结肠癌的高危人群获益。UDCA可使得肠内危险的癌前增生病变减少将近40%。多数研究者认为UDCA可以阻止结直肠高度发育不良发展成腺瘤，并且可以减少发生结肠癌的危险度。UDCA的干预效果可能源自它能够阻止促有丝分裂的信号通路的作用并且可以抑制细胞的生长。

　　未来关于致癌作用的酶的多态性以及化学药物代谢的研究将使我们了解药物可能在某种基因型的人群中更有效。这将最终确定对个体采取最为有效而具体的化学治疗。

　　当前，UDCA对结直肠癌的作用比较肯定。它最终的成功将依靠有效的、相对便宜的、安全的或者复方制剂，它们将弥补内镜监测的不足，降低该病的死亡率。

　　【参考文献】

　　[1]Pardi DS，Loftus EV，Jr.，Kremers WK，Keach J，Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis[J]. Gastroenterology，2003，124(4)：889893.

　　[2]Tung BY，Emond MJ，Haggitt RC，Bronner MP，Kimmey MB，Kowdley KV，et al. Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis[J]. Ann Intern Med，2001，134(2)：8995.

　　[3]Pardi DS，et al. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis[J]. Gastroenterology，2003，124(4)：889893.

　　[4]于皆平，吴清明. 粪便胆汁酸和胆固醇与实验性大肠癌发生之间的关系研究[J]. 医学新知杂志，1993，3：9799.

　　[5]Im E，Martinez JD. Ursodeoxycholic acid(UDCA)can inhibit deoxycholic acid(DCA)induced apoptosis via modulation of EGFR/Raf1/ERK signaling in human colon cancer cells[J]. J Nutr，2004，134(2)：483486.

　　[6]Shiraki K，Ito T，et al. Different effects of bile acids，ursodeoxycholic acid and deoxycholic acid，on cell growth and cell death in human colonic adenocarcinoma cells[J]. Int J Mol Med，2005，16(4)：729733.

　　[7]Ochsenkuhn T，Marsteller I. Does ursodeoxycholic acid change the proliferation of the colorectal mucosa? A randomized，placebocontrolled study[J]. Digestion，2003，68(4)：209216.

　　[8]Laurie Barclay. Ursodeoxycholic Acid May Prevent Recurrence of Colorectal Adenomas With HighGrade Dysplasia[J]. J Natl Cancer，Inst，2005，97：846853.