新药盐酸羟考酮控释片治疗中重度癌痛进展

　　作者：余咏潮 蔡洪培　作者单位:200003上海第二军医大学长征医院消化内科

　　【关键词】 盐酸

　　癌症疼痛是一个普遍存在的世界性问题，据WHO统计，目前全世界癌症患者中30%～50%伴有不同程度的疼痛，其中有300～350万得不到及时处理。据我国资料显示，癌痛发生率约占癌症患者的51%～61.6%，我国每天约有100万人在忍受着癌痛的折磨。然而我们对于癌痛的关注和治疗还远达不到癌痛患者的需要。WHO首先把癌症疼痛提到重要和优先解决的地位，有效的止痛治疗，对于晚期癌症患者尤为重要。1982年，WHO就提出“2000年让癌症患者不痛”的目标和“三阶梯止痛方案”(按阶梯给药、口服给药、按时给药、个体化给药和注意具体细节)。 WHO提出“尽管目前治疗癌痛的药物和非药物方法多种多样，但在所有的治疗方法中，阿片类镇痛药是癌痛治疗必不可少的药物，对中重度癌痛患者，阿片类镇痛药物具有不可取代的作用”。因而，近年来对镇痛药物的研发也主要集中在阿片类药物的研发上，尤其是对阿片类药物的剂型和给药途径方面进行革新，以期达到镇痛治疗更实用、更安全和滥用风险低的目的。新药盐酸羟考酮控释片(Oxy-Codone HCL controlled-release labels，Oxycontin，奥施康定)就是这类药物的代表。奥施康定的有效药物成分羟考酮(Oxycodone)，又称为1，4-羟基二氢可待因酮。化学式为5-环氧基-1，4-羟基-3-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐，是从生物碱蒂巴因(thebaine)提取合成的半合成阿片类药。它主要作用于中枢神经系统和平滑肌，为阿片类激动剂，用于镇痛，没有剂量封顶效应。同时具有抗焦虑作用。已有报道显示羟考酮组胺释放的副作用较吗啡少。临床证据表明:羟考酮单一制剂对中、重度疼痛疗效良好，目前被作为吗啡替代药物用于晚期癌痛控制 [1] 。然而即使羟考酮作为一种高效阿片类镇痛药具有独特的药代动力学优点(口服生物利用度高和清除半衰期短)，但需要频繁服药以保持有效的血药浓度。在硫酸吗啡控释片良好的临床实践经验基础上，20世纪90年代中期，美国Purdue Pharma LP公司发展了AcroContin控释技术，成功开发了奥施康定TM(OxyContin)-盐酸羟考酮控释片。该技术可以让总剂量38%的羟考酮从控释片中快速释放，随后其余62%的羟考酮从控释片中缓慢持续地释放，口服奥施康定后出现双吸收时相:快吸收相T 1/2 为37min;慢吸收相T 1/2 为6.7h。因此，奥施康定新一代精确控释技术在每12h的口服控释技术方面获得了重要进步，不仅能持续延长疼痛控制时间，还能在服药1h内迅速起效。由于是羟考酮的单一制剂，为纯阿片受体激动剂，无封顶效应，随着疼痛强度的增加允许进行剂量滴定以达到在镇痛效果和副作用之间的最佳平衡。所以，羟考酮控释片可分别用于中、重度疼痛的第二、第三阶梯的止痛治疗 [2] 。

　　1 生物利用度

　　奥施康定口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH值的影响和干扰。口服生物利用度为60% ～87%，生物利用度的个体差异较小。奥施康定与其它阿片类药物的生物利用度相比，其口服生物利用度有明显优势，吗啡的生物利用度为24%、哌替啶为52%、丁丙诺啡为14%。奥施康定在人体内的血药浓度稳定，波动幅度小。口服后吸收达峰值时间明显早于吗啡控释片，吸收速率稳定性也优于吗啡控释片。药物达稳态血药浓度后峰谷波动幅度低于羟考酮控释片和吗啡控释片。由于清除半衰期短，使药物血药浓度迅速达到稳态。在服用20mg羟考酮控释片后(2.62±1.07)h，羟考酮达到最高血药浓度(18.8±6.1)mg/ml。与20mg羟考酮控释片相比，羟考酮控释片的最高血药浓度仅为控释羟考酮的1/2。然而，根据血药浓度时间曲线下平均面积计算，得知2种剂型的生物利用度(即吸收程度)是相同的。羟考酮控释片的吸收程度和最高血药浓度与剂量呈正比。无论进食与否，羟考酮控释片中的羟考酮吸收是恒定的。每12h服用1次，在给药后24h，羟考酮控释片吸收半衰期为0.4h。而羟考酮控释片由于具有双相吸收模式，其吸收半衰期分别为0.6h和6.9h。羟考酮控释片的这一药代动力学特点，使得其既可持续发挥镇痛作用，又不会明显影响传统控释片固有的迅速镇痛效果 [3] 。

　　2 镇痛效果

　　关于奥施康定的镇痛效果，美国Gary Rischitelli [4] 等报道13个医疗中心随机双盲对照研究长期使用奥施康定的结果。87例癌症疼痛病人连续服用奥施康定或羟考酮控释片3个月。奥施康定每13h口服1次，必要时给予羟考酮控释片控制突发性疼痛。奥施康定用药剂量范围是10～700mg，平均用药剂量为(112.7±11.1)mg。研究结果认为，奥施康定每13h用药1次连续12周，止痛效果好。值得提出的是随着用药时间的延长，即使剂量增加，在保证止痛效果不变的情况下，不良反应逐渐减轻(便秘除外)。在一项羟考酮控释片与二氢可待因控释片的随机、双盲、对照研究中，镇痛效果评价指标为疼痛强度差、疼痛缓解率和有效率。晚期癌症伴有中重度疼痛患者35例，其中羟考酮控释片18例，二氢可待因控释片17例。结果显示，上述各种评价指标间差异无显著性。在两个组具有相同的镇痛效果情况下，羟考酮控释片全天40mg，二氢可待因控释片全天240mg，两组等效剂量比为1∶6。对照试验首日连续12h起效结果显示:羟考酮控释片比二氢可待因控释片有起效快的优势。用于癌症疼痛连续7d观察显示:羟考酮控释片组的最佳和最差疼痛强度差波动比二氢可待因控释片组小，表现出更稳定的镇痛状态 [5] 。

　　3 生物代谢

　　奥施康定经肝脏首过效应代谢，代谢产物主要经尿排泄。奥施康定的清除半衰期较短，口服后清除半衰期约为4.5h。临床重复给药，在第8周、第40周和第48周测定血药浓度，未发现羟考酮或其代谢产物蓄积现象。因而不会出现吗啡的代谢产物吗啡-3-葡萄糖醛酸酐所产生的神经激动作用。相对吗啡而言，奥施康定受肾功能的影响更小:肾功能不全的患者吗啡的血药浓度可能增加100%，其活性代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸酐可能增加5倍。而使用奥施康定的患者羟考酮的血药浓度只会增加50%，主要代谢产物:去甲羟考酮、羟氢吗啡酮和3-葡萄糖醛酸酐，因量极小，无实际临床意义。因而安全性比吗啡好。

　　4 不良反应

　　奥施康定不良反应与其它阿片类药物相似，最常见的不良反应包括:便秘、恶心、呕吐、瘙痒、抑制胃肠蠕动和自主神经系统的影响。除便秘外，其它不良反应随时间延长而逐渐降低，第1周55%，第2周12.5%。Von Seggern RL等 [6] 报道一项随机双盲试验，就奥施康定和吗啡治疗癌痛进行了对比。VAS评分法显示“瘙痒”和“抓伤”在奥施康定组明显低于吗啡组。吗啡组有2例患者出现幻觉，奥施康定组无报道。因而与吗啡等同类阿片类药物相比，奥施康定的不良反应相对更少而轻。像其它阿片类药物一样，奥施康定也存在滥用的问题。据称，全美自2000～2001年间约有500人由于涉及超剂量服用奥施康定和其它流行的止痛药而死亡。一时间在美国医药界造成很大轰动 [7] 。为此，FDA于2001年7月对奥施康定进行了联合调查。结论是并不能断定奥施康定单独对这些死亡负责，因为超量服药而死亡的最典型的特征牵涉到多种药物。FDA发现该药在与Carisoprodol(异丙基甲乙双脲、肌安宁、镇痛及骨骼肌肌松药)等药物合用的时候会有相互促进作用，Carisoprodol还可以抑制羟考酮的代谢，因而两者合用可能会有一定危险 [8] 。然而，FDA也承认:只要在医师的正确指导下使用，奥施康定仍然是缓解疼痛非常有效的“利器” [9] 。

　　5 小结与展望

　　羟考酮控释片(奥施康定)可覆盖WHO推行三阶梯止痛基本原则的第二、三阶梯，它是治疗中、重度癌痛快速有效的纯阿片受体激动剂。它主要特点有:口服生物利用率高，受胃肠液影响小;双释放项;显效快(<1h);作用持久(12h);强效镇痛，镇痛作用2倍于吗啡;方便、安全;不良反应相对少。奥施康定自1995年问世以来，全球羟考酮生产量与消耗量的平均年增值与前一年相比明显增加。奥施康定上市后的9年期间，羟考酮的全球生产量与消耗量的平均年增值分别为265%与209%，是上市前相应数字的6.84和8.35倍。目前，我国积极推广WHO三阶梯止痛方案，力图全面提高疼痛患者，尤其是慢性癌痛患者的生活质量。由于奥施康定独特的药代动力学特点及良好的镇痛效果，随着2004年奥施康定在我国上市走入临床，在临床医师的正确使用下，相信该药将会成为国内临床镇痛治疗的理想选择。

　　参考文献

　　1 Heidrich DE，Reeves RR，Mack JE，et al.Controlled-release oxy-codone hydrochloride(OxyContin).Clin Nurse Spec，2001，15(5):207 -209.

　　2 Young D，Rao R，Desai NS，et al.FDA approves generic OxyContin.Am J Health Syst Pharm，2004，61(9):882-886.

　　3 Davis MP，Varga J，Dickerson，et al.Normal release and controlled re-lease oxycodone:pharma-cokinetics，pharmacodynamics and controver- sy.Support Care Cancer，2003，11(2):84-92.

　　4 D Gary Rischitelli，Sean H，Karbowicz，et al.Safety and efficacy of controlled-release oxycodone:a systematic literature review.Pharma-cotherapy，2002，22(7):898-904.

　　5 Lipman AG，Romanow K，Ballina M，et al.What have we learned from OxyContin?J Pain Palliat Care.Pharmacother，2003，17(1):1-4.6 Von Seggern RL，Fitzgerald CP，Adelman LC，et al.Laboratory moni-toring of OxyContin(oxycodone):clinical pitfalls.Headache，2004，44(1):44-47.

　　7 Cone EJ，Fant RV，Rohay JM，et al.Oxycodone involvement in drug abuse deaths.II.Evidence for toxic multiple drug-drug interactions.J Anal Toxicol，2004，28(4):217-225.

　　8 Reeves RR，Mack JE，Traynor JK，et al.Possible dangerous interaction of oxycontin and carisoprodol.Am Fam Physician，2003，67(5):941-942.

　　9 Romanow K，Aceto MD，Miller JN，et al.Criminal law:physician con-victed for recklessly prescribing OxyContin.J Law Med Ethics，2003，31(1):154-155.