69例胆囊癌手术治疗及预后影响因素分析
发表时间：2010-01-15 浏览次数：540次
69例胆囊癌手术治疗及预后影响因素分析作者：宋炜 江四峰 房向红 刘恩宇 作者单位：273500 邹城，山东省兖矿集团总院肝胆外科 【摘要】 目的 研究原发性胆囊癌临床特征，分析探讨影响预后有关因素以指导原发性胆囊癌治疗。方法 回顾性分析我院1990年1月至2003年1月手术治疗的69例胆囊癌患者临床、病理资料，并采用KaplanMeier模型、Logrank检验及COX比例风险模型进行统计学分析。结果 胆囊癌术后5年总体生存率为5.9%，施行根治性手术组1、2、3、5年生存率分别为67.3%、42.8%、29.4%、15.2%，与姑息手术组、对症手术组、剖腹探查组比较差异有显著统计学意义(P＜0.05)。多因素分析显示：肿瘤TNM分期及手术方式与胆囊癌预后显著相关。结论 胆囊癌患者尽可能施行根治性手术，多种检查方法相结合以提高早期诊断率，两者均为提高胆囊癌患者预后的关键措施。 【关键词】 胆囊癌 预后 Treatment of gallbladder carcinoma and factors influencing prognosis: a report of 69 cases SONG Wei, JIANG Sifeng, FANG Xianghong, LIU Enyu. Department of Hepatobiliary Surgery, Yankuang Group Hospital, Zoucheng 273500, China 【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics of primary carcinoma of the gallbladder (PCG) and discuss factors affecting prognosis for guiding treatment of PCG.Methods A retrospective clinical analysis was made in 69 cases with PCG undergone surgical operation in our department from January 1990 to January 2003. The data were processed with statistical methods including KaplanMeier model, Logrank test in univariate analyses and COX regression model in multivariate analyses. Results The overall 5year survival rate of PCG was 5.9%. The survival rate with radical resection for PCG at 1, 2, 3 and 5 years was 67.3％, 42.8％, 29.4％ and 15.2％, respectively, with statistical difference compared with that with other operations including nonradicalresection, palliativeresection and biopsy (P＜0.05). Multivariate analysis revealed that TNM stage and therapeutic interventions significantly affected prognosis of PCG. Conclusions Radical resection should be selected for cases with PCG as possible; combined examination methods can improve accuracy of early diagnosis, both of which are key measures for facilitating prognosis of cases with PCG. 【Key words】 Gallbladder carcinoma; Prognosis 原发性胆囊癌(primary carcinoma of the gallbladder，PCG)是胆道系统常见的恶性肿瘤之一， 其发病率逐渐上升。该病早期症状和体征无特异性，诊断困难， 恶性程度高， 易转移、 复发， 疗效及预后差。现将我院1990-2003年收治的69例PCG患者临床资料进行回顾性分析， 以探讨影响预后的有关因素。1 资料和方法 1.1 临床资料 本组患者69例，其中男22例，女47例，男女之比为1∶2.14；年龄23～81岁，平均年龄53.26岁，中位年龄56岁。临床症状缺乏特异性，往往多种症状合并出现，表现右上腹胀痛58例(84.1%)，黄疸23例(33.3%)，体重减轻18例(26.1%)，腹部肿块就诊14例(20.3%)，其他为恶心、呕吐、乏力、低热、黑便等。其中49例(71.0%)合并胆囊结石。影像学检查：B超检查65例，41例诊断胆囊占位可疑或胆囊癌， 符合率63.1%； CT检查58例，诊断胆囊癌31例，符合率53.4%；磁共振胆胰管成像(MRCP)检查14例，诊断胆囊癌8例，符合率57.1%；逆行胰胆管造影(ERCP)检查12例；胆囊显影或未显影诊断为胆囊癌5例，符合率41.7%。肿瘤标志物检查：CA199 59例，30例阳性(50.8%)；CEA 63例，24例阳性(38.1%)。 1.2 病理学资料及分期 69例患者病理分型为腺癌46例(66.7%)，乳头状腺癌7例，管状腺癌2例，黏液腺癌8例，未分化癌4例，腺鳞癌1例，鳞癌1例。按照国际抗癌联盟(UICC 2002)TNM分期及组织病理学标准［1］，Ⅰ期5例(Ⅰa期1例，Ⅰb期4例)，Ⅱ期18例(Ⅱa期7例，Ⅱb期11例)，Ⅲ期29例，Ⅳ期17例。肿瘤细胞病理学分级：高分化3例，中分化23例，低分化31例，未分化12例。 1.3 手术方法 (1)单纯胆囊切除术。(2)胆囊癌根治性手术。具体手术方式包括胆囊癌标准根治术：完整胆囊切除，胆囊三角区及肝十二指韧带骨骼化清扫(包括胆总管区域淋巴结清扫)，楔形切除胆囊床深2 cm以上肝组织；胆囊癌扩大根治术：肝切除(肝段规则性切除、半肝或肝三叶切除)、肝外胆管切除、胰十二指肠切除(pancreaticoduodenectomy，PD)、门静脉切除及重建、扩大区域淋巴结清扫(extended regional lymph node dissection，ERLND)和其他受侵犯的脏器切除等。其中肝切除区域主要根据肿瘤侵及范围，扩大区域淋巴结清扫范围包括胰十二指肠后上淋巴结、肝总动脉旁淋巴结及门静脉后淋巴结、腹主动脉旁淋巴结。(3)胆囊癌姑息性手术。胆囊切除加肝动、静脉插管置化疗泵。(4)对症治疗。胆道内、外引流术包括支架放置，各种胃肠吻合术。(5)剖腹探查及活检。其中，TNM Ⅰ期5例均行单纯胆囊切除术；47例Ⅱ～Ⅲ期患者中行胆囊癌标准根治术5例，24例行胆囊癌扩大根治术，7例行姑息性手术，对症手术8例，剖腹探查术3例。其中24例行胆囊癌扩大根治术患者中，根据肿瘤所在部位不同，9例附加胆总管切除、7例附加胰十二指肠切除、4例附加邻近脏器部分或根治性切除并置肝动脉化疗泵、3例附加右半肝或扩大右半肝切除、1例附加门静脉重建。8例施行对症手术治疗患者中，3例置入胆管内金属支架或行胆肠吻合内引流术附加胃空肠、空回肠吻合、5例患者行外引流术。17例Ⅳ期患者仅1例施行胆囊癌扩大根治术，2例行姑息性切除术，其余14例Ⅳ期患者施行改善症状的对症手术或剖腹探查活检。本组病例无术后死亡，手术并发症10例(14.5%)，包括切口感染3例，胆道感染2例，胆漏、急性应激性溃疡出血、膈下积液各1例， 均经保守治疗后痊愈。各期胆囊癌手术方式见表1。表1 69例胆囊癌患者手术方式 1.4 随访结果及统计学分析 69例PCG患者，57例获随访，随访率82.6%，平均随访23.8个月。数据均采用SPSS 11.0软件进行统计学分析。KaplanMeier法进行生存时间统计，生存率组间比较应用Logrank检验。选择设置14项可能对PCG手术治疗生存期产生影响的因素，对其量化赋值，运用Cox比例风险模型对影响预后可疑因素进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。2 结果 2.1 PCG患者术后生存率及生存期 57例患者术后中位生存时间为11.5个月，其1、2、3、5年存活率分别为41.7%、29.5%、13.2%、5.9%。 2.2 不同手术方式与预后 KaplanMeier法计算根治性手术组患者中位生存时间为18.5个月，1、2、3、5年生存率分别为67.3%、42.8%、29.4%、15.2%；姑息性手术组、对症手术组、剖腹探查组的中位生存时间分别为9.5、6.1、3.2个月，1年生存率为15.7%、0、0。TNM Ⅰ期患者全部施行根治术且均生存至今，无法行统计学分析；Ⅱ～Ⅳ期患者行Logrank检验示，根治性手术组1、2、3、5年生存率与同期其他3组相比，差异有统计学意义(P＜0.01)；姑息性手术组、对症手术组、剖腹探查组3组比较，差异无统计学意义(P>0.05)(图1)。 2.3 影响PCG预后分析 将性别、年龄、是否合并胆囊结石、肝炎、肝功能ChildPugh分级、肿瘤位置、TNM分期、肿瘤组织病理分型、肿瘤细胞分化程度、手术方式、手术时间长短、术中输血与否、切除脏器数量、术前CA199水平共计14项因素，分别进行单因素KaplanMeier分析和Logrank检验。结果显示患者性别、年龄、是否合并结石等9项指标，对生存期的影响无统计学意义；而患者肝功ChildPugh分级、TNM分期、肿瘤位置、肿瘤细胞分化程度、手术方式共计5项因素与生存期相关，差异有统计学意义。进一步应用Cox风险比例模型进行多因素回归分析显示，TNM分期及手术方式是影响PCG患者预后的独立危险因素，相对危险度分别为5.127、3.014(P=0.001、0.003)(表2)。表2 影响胆囊癌术后生存期的Cox风险模型多因素分析3 讨论 原发性胆囊癌早期诊断困难，多数患者就诊时已属晚期，根治性切除率低，术后生存期短［2］。 3.1 手术方式的选择 目前，胆囊癌治疗方法首选手术，我们认为不同TNM分期患者手术方式亦不同［1，3］。Ⅰ期胆囊癌患者，肿瘤组织仅限于胆囊壁固有层或肌层，未侵及浆膜层，少有区域淋巴结转移，行单纯胆囊切除术可获得较高5年生存率，且术后患者并发症少［4］。我们资料显示，Ⅰ期行胆囊切除术5例患者，均无复发；Ⅱ～Ⅲ期患者，癌组织已侵犯邻近脏器且有区域淋巴结转移。有报道PCG患者在切除胆囊基础上，采取更积极的治疗态度，联合其他脏器切除，术后5年生存率可达33%左右［5］。本组资料显示，Ⅱ～Ⅲ期患者施行根治术后生存率显著高于其他组(P＜0.01)，且通过COX回归分析亦显示，手术方式的不同是决定患者预后主要因素之一，相对危险度RR＝3.014(P＝0.003)。 因此我们主张，对于Ⅱ～Ⅲ期胆囊癌患者如无手术禁忌，即广泛远处转移、凝血功能障碍、明显腹水、心肺肝肾功能较严重损害，应尽可能行标准根治性手术 (完整切除肿块＋肝脏楔形切除＋肝十二指肠韧带骨骼化)，并争取扩大胆囊癌根治术，具体可根据肿瘤侵犯胆囊周围组织情况分别予以相应手术方法处理［6］。如肝脏侵犯、转移者，手术以胆囊切除＋肝段切除为主；肝外胆管侵犯者(包括肝总管下端、胆总管上端)，需行胆囊切除＋肝外胆管切除；若发现肿瘤侵犯至十二指肠、胰头，但无远处转移，可行胰十二指肠切除术；若患者门静脉壁受侵范围不大，可将部分门静脉壁切除后行血管重建；若横结肠粘连受侵，可附加肠切除、肠吻合术。此外，在肝脏切除方面，与其他学者研究结果一致，我们认为应该持积极态度，Ⅱ～Ⅲ期患者进行肝脏Ⅳb、Ⅴ段切除，而不是仅仅停留在过去只是对胆囊床进行电刀灼烧。胆囊癌较易发生淋巴结转移，通常淋巴结转移至肝十二指肠韧带内，但胰头前、后淋巴结转移病例也较常见，由此我们经验是对中晚期胆囊癌患者肝十二指肠韧带周围淋巴结、胰头前后、胰十二指肠后上淋巴结、肠系膜上动脉周围甚至腹主动脉、下腔静脉周围淋巴转移情况进行评估，如条件允许积极进行上述部位淋巴结清扫。对于是否常规进行肝外胆管切除是一个有争议的问题，我们认为如肝脏肿瘤侵犯>2 cm且术中探查发现存在或可疑肝十二指肠韧带内淋巴结转移者，则进行肝外胆管切除并重建胆肠吻合切除，取得较好效果［7］。 对于Ⅳ期胆囊癌患者，肿瘤侵及周围重要结构或多个远处病灶转移无法行根治性手术。若条件许可，首先考虑姑息性切除并置肝内化疗泵，以便进一步治疗，延长患者生存时间。其次为内、外引流术等对症手术治疗，包括放置金属支架，可取得相对较好生存质量及疗效［8］。此外，术后恢复良好者应早期予以放疗或化疗，定期复查，及早发现肿瘤复发并争取再手术机会。 3.2 提高早期诊断率 由于胆囊癌手术方式的选择与PCG分期密切相关，能否施行根治术及术后生存时间很大程度上依赖患者自身分期早晚。本组资料中单因素分析显示，患者肝功能ChildPugh分级、TNM分期、肿瘤位置、肿瘤细胞分化程度等因素与生存期相关，并有统计学意义；多因素Cox回归分析显示肿瘤TNM分期(包括浸润深度、淋巴结转移和远处转移)是影响预后的重要因素(相对危险度RR＝5.127，P=0.001)。因此，提高胆囊癌早期诊断率、力争施行早期胆囊癌根治术才有可能明显改善患者术后5年生存率。在探讨手术方式与预后关系同时，我们强调早期诊断。但胆囊癌早期缺乏特异性症状，且多伴胆囊结石病史，当出现黄疸、腹部肿块时常已为晚期。而且本病发病率低，往往不能引起临床医生足够重视，因此早期诊断率低。本组资料显示，早期胆囊癌患者(TNM Ⅰ期)仅占7.2%(5/69)，且其中2例术前诊断为“胆囊结石伴局部黏膜增厚”，腹腔镜术后病理诊断为胆囊癌，属“意外胆囊癌”。出现腹痛者(TNM Ⅰ～Ⅱ期)占17.2%(10/58)，黄疸症状者(TNM Ⅱ期)占4.3%(1/23)。 胆囊癌早期诊断方面，由于B超简便、无创，常用于胆囊癌筛查。同时，本组资料显示B超诊断符合率亦最高(63.1%)，但也常受胃肠道气体干扰。有资料报道，内镜超声(EUS)及其引导下细针穿刺活检(EUSFNA)可避免胃肠道积气干扰，有助于胆囊癌早期诊断，并可判断癌组织浸润程度，该检查成为今后明确PCG病情有力手段之一［9］。本组资料CT诊断符合率较高(53.4%)，但多用于了解肿瘤周围组织侵犯程度及远处转移情况，便于术前判断患者分期，对早期诊断意义有限。在肿瘤标志物方面，国外研究对于胆囊癌可疑病变，如行B超引导下穿刺抽取胆囊胆汁，检测胆汁中CEA联合血清CA199可提高胆囊癌早期诊断。本组资料仅检测血清中CEA、CA199，并提示CA199阳性符合率(50.8%)高于CEA，而进一步行胆汁肿瘤标志物检测有待我们今后完善资料。此外，MRCP作为一种无创性胰胆管造影，能显示胆管情况，有助于提高阳性诊断率。总之，我们认为B超是影像学检查早期胆囊癌定性诊断首选方法。对于可疑患者应结合CT、MRCP及血清学肿瘤标志物检查进一步明确诊断。 3.3 胆囊癌的预防 胆囊癌早期诊断困难是造成胆囊癌预后差的重要原因，且病程进展快、疗效差。为降低其发病率，我们认为对胆囊癌变风险较高，具有以下情况的高危人群应适当放宽胆囊切除指征，采取积极的态度，及早选择性、预防性行胆囊切除术：(1)绝经期后或年龄>50岁女性患者；(2)胆囊结石直径>2 cm或胆囊颈部嵌顿结石，病程10年以上；(3)胆囊息肉样变(包括胆囊腺瘤、胆囊腺肌病及某些胆囊增生性病变等)，基底较宽>1 cm或蒂较粗者；(4)慢性萎缩性胆囊炎、Mirizzi综合征、胆囊瘤样变，病程较长，近期症状加重者或伴体重减轻者；(5)瓷器样胆囊；(6)B超提示胆囊壁局限性增厚或胆囊萎缩；(7)曾行胆囊造瘘术；(8)胆胰管连接异常。对未能手术高危人群定期随访、密切监测，是胆囊癌二级预防关键，具有重要意义。【参考文献】 ［1］ Greene F, Page D, Fleming I, et al. Gallbladder and extrahepatic bile ducts［M］//American Joint Committee on Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: SpringerVerlag,2002:139-150. ［2］ Bartlett D L. Gallbladder cancer［J］. Semin Surg Oncol,2000,19(2):145-155. ［3］ Fong Y, Malhotra S. Gallbladder cancer: recent advances and current guidelines for surgical therapy［J］. Adv Surg,2001,35:1-20. ［4］ Akatsu T, Ueda M, Shimazu M, et al. Longterm survival of patients with gallbladder cancer detected during or after laparoscopic cholecystectomy［J］. World J Surg,2005,29(9):1106-1109. ［5］ Taner C B, Nagorney D M, Donohue J H. Surgical treatment of gallbladder cancer［J］. J Gastrointest Surg,2004,8(1):83-89. ［6］ Pitt H A. Gallbladder cancer: what is an aggressive approach［J］? Ann Surg,2005,241(3):395-396. ［7］ Shimizu Y, Ohtsuka M, Ito H, et al. Should the extrahepatic bile duct be resected for locally advanced gallbladder cancer［J］? Surgery,2004,136(5):1012-1017. ［8］ Kawamoto H, Ishida E, Okamoto Y, et al. Evaluation of covered metallic stents in malignant biliary stenosisprominent effectiveness in gallbladder carcinoma［J］. Hepatogastroenterology,2005,52(65):1351-1356. ［9］ Varadarajulu S, Eloubeidi M A. Endoscopic ultrasoundguided fineneedle aspiration in the evaluation of gallbladder masses［J］. Endoscopy,2005,37(8):751-754.
