利福布汀治疗耐多药肺结核病的临床应用观察

　　耐药结核病尤其是耐多药结核病(multipledrugresistanttuberculosis,MDR-TB)因为治疗费用高、治疗周期长、复发率大、化疗药物种类局限且有较高的毒副作用，所以正成为严重威胁人类身体健康的传染病，不仅对全球公共卫生构成威胁，而且成为各国公共医疗支出的严重负担:我国作为世界上人口最多的国家之一，其结核病耐药情况也是严重的，据2007一2008年的全国结核病耐药性基线调查报告，从涂阳肺结核患者分离的结核分枝杆菌的耐多药率为8.3%，而其中复治患者的耐多药率则高达25.6%。因此，寻找新的对于结核分枝杆菌的疗效好，副作用少且有良好的药理动力学特征的化疗药物则尤为必要和迫切。　　利福布汀(Rifampitin,RFB,B)是1981年开发的新一代螺旋呱陡基利福霉素，1992年首次在意大利上市，1993年美国上市，目前在英、法等20多个国家登记注册，许多国家已有RFB联合其他抗结核药物治疗耐药结核病取得良好结果的报告。在药代动力学方面，利福布汀除具有与其他利福类药物共有的抗菌谱广和抗结核分枝杆菌活性强的优点外，其药效学显示该药的最低抑菌浓度(MIC)为利福平的1/8一1/16,对31%的耐利福平菌株及非结核分枝杆菌，特别是鸟分枝杆菌(MAC有较强的活性而且在美国及欧洲已分别用于预防和治疗艾滋病合并MAC感染。利福布汀比利福平的疗效更显著，作用时间更长，毒性反应更低，而国内目前比较少有该药物的临床应用报道，本文则以利福喷汀(Rifapentin,RFT,L)为对照进行研究，以评估利福布汀治疗耐多药结核病(multipledrugresistanttuberculosis,MDR-TB)的临床效果和安全性。　　临床资料　　一、以商丘市结核病防治研究所收治的复治肺结核患者为研究对象，以中华医学会结核病学分会所指定的MDR-TB的诊断标准为准则，年龄为20-65岁的患者。临床诊断为复治肺结核的患者。包括初治失败者;初治复发者;未经正规化疗，病程1-2年，痰菌持续阳性者;痰菌检查:经痰结核菌培养阳性，经菌种鉴定除外非结核分枝杆菌，并对2种以上抗结核药物(至少包括异烟脐和利福平)耐药者。胸片证实有肺内病变，有或无空洞者。排除标准:①既往及当前有重大心、肝、肾等系统的疾病患者;②有精神分裂等精神类疾病和癫痈的患者;③糖尿病患者，④妊娠期妇女。　　二、研究方法　　1本研究采用随机、平行对照的方法进行研究，因研究者所掌握的医疗资源有限，暂不开展多中心的研究。采用随机数字的方法，对符合纳人标准的患者进行随机分组。　　2.治疗方案及方法:设定观察组的联合化疗方案为:3BPaVEThAk/6BPaVETh/9BPaVE/;对照组化疗方案为:3L2PaVEThAk/6L2PaVETh/9L2PaVE。方案中B:利福布汀，L:利福喷汀(均由四川明欣药业有限责任公司提供)，Pa:帕司烟脐(贵州神奇药业),V:左旋氧氟沙星(四川升和药业股份有限公司提供),Th:丙硫异烟胺(辽宁倍奇药业有限责任公司),E:乙胺丁醇(沈阳红旗利药有限公司),Ak:阿米卡星(齐鲁制药有限公司)。观察组和对照组强化期为6个月，各药物具体服用方法为:(1)B;0.3gqd;Pa;3片tid;V;0.2gbid;E;0.75bid;Th;O.2g,tid;Ak:0.2gimbid，连续用3个月，后停AK，余药物用法同前，连续用6个月。巩固期:B,Pa,V,E用法同前，连续用9个月。对照组中的:L:因体重>55kg,故用0.6g,biw，连续18个月，其余用药种类、用法和持续时间与观察组相同。　　3.观察实验室项目:治疗前及治疗中每3个月行①痰镜检查抗酸菌，结核分枝杆菌培养及药物敏感试验;②胸片X线或CT检查空洞是否存在;③血、尿常规及肝、肾功能，必要时增加检查次数;④临床症状及阳性体征，用药情况，不良反应及处理措施。　　4.疗效评定标准:依据2005年中华医学会临床诊疗指南制订的标准评定疗效进行疗效评价:①细菌学:以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转。②影像学检查:病变范围以所有病灶相加后占有的肺野数计算，病灶变化:显著吸收:　　为病灶吸收占原病灶I/2以上;吸收为病灶吸收:小于原病灶的1/2;不变:病灶无明显改变;恶化:病灶扩大或播散。空洞变化情况:闭合:为空洞闭合或阻塞闭合;空洞缩小:空洞缩小大于原空洞直径的1/2;不变:空洞缩小或增大小于原空洞直径的1/2，增大:空洞增大大于原空洞直径的1/2。　　四、统计学处理方法采用SPSS13.0软件进行检验，计数资料采用卡方检验(必要时采用Fisher精确检验)，等级资料采用秩和检验，计量资料采用t检验。　　结果　　一、共纳人102例患者，因药物不良反应脱落4例，可评价疗效者98例(观察组和对照组各49例)。观察组男性32例，女性17例;两组的病程和用药史相近。对照组男性29例，女性20例(P>0.05)，说明观察组与对照组无统计学差异。年龄方面:观察组:40.53113.16岁，对照组:39.25‘12.13岁，经比较P>0.05，说明两组的年龄分布无统计学差异;体重方面:观察组:57.00士6.81kg，对照组:56.76士6.51kg，无统计学差异(P>0.05);病灶肺野数方面，观察组:3.22土1.47(个);对照组:2.89士1.21(个)，经比较P>0.05;空洞肺野数:观察组:1.8910.71个，对照组:2.0410.93个，经比较P>0.05;细菌学状况:对照组:涂阳39例，培阳49例，观察组:涂阳43例，培阳49例，经检验P>0.OS。以上结果表明，两组在一般资料如人口学特征及实验室检查方面，均具有可比性。　　二、痰细菌学改变如表1所示，在治疗前两组的痰细菌学情况具有可比性，在治疗的各个阶段及满疗程时，观察组与对照组痰涂片阴转率比较，其差异均无统计学意义，说明两组在整个疗程中和疗程结束时的痰细菌学转阴率方面无统计学差异。　　三、在整个治疗过程中，研究者对三个阶段的病灶吸收情况进行了比较，以显著吸收与全部吸收为显效，吸收>1/2以上或病灶大部分吸收为有效，发现强化期结束时，观察组与对照组的显效率分别为12.24%,8.16%，经比较，两组无统计学差异(扩二0.11,P>0.05);有效率分别为38.78%,42.86%，两组无统计学差异(犷=0.11,P>0.05)。治疗9个月时，两组的显效率分别为26.53%,22.45%a，其差异仍无统计学意义(才二0.22,P>0.05)。有效率分别为55.10%,51.02%，经比较无统计学差异(XZ=0.22,P>0.05)(表2)。　　如表3所示，满疗程时，两组患者的病灶改变进行比较，采用秩和检验，差异无统计学意义(P>0.05)。两组显著吸收率为(全部吸收与显著吸收之和):观察组:46.93%(23/49)，对照组:40.82%(20/49)，经CMH检验(P>0.OS)，说明两组的差异无统计学意义;而两组的有效率(显效十吸收)为观察组:69.39%(34/49)，对照组:65.30%(32/49)，经CMH检验P>0.05，说明两组治疗方案的有效率的差异也无统计学意义。　　如表4所示，空洞闭合率为:观察组:26.83%(11/41),对照组:33.33%(11/39)，经秩和检验，差异无统计学意义(P>0.05)。有效率:观察组(24/41);58.54%，对照组(21/39);53.85%，经检验P>0.05，说明两组在空洞改变上无统计学差异。　　四、药物不良反应情况　　为观察两组药物的不良反应情况，故在治疗前后，均对受试者进行了血尿常规及肝肾功能的检查，发现:①血常规:白细胞减低11例:观察组中有6例，对照组5例;血小板减少:　　观察组和对照组各有1例，于满治疗停药后恢复正常。②肝功能:治疗结束前共有19例出现ALT及AST的升高(观察组10例伴黄疽1例，对照组9例伴黄疽者2例)，其中对照组2例伴黄疽者退出，继续随访治疗后恢复正常，余患者经护肝等对症治疗后恢复正常。③尿常规、y功能及其他实验室检查:　　未见异常指标。临床症状方面:①消化系统症状如出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状者共9例(观察组4例，其中2例因此退出，对照组5例);②头晕、乏力、头痛者:对照组1例;观察组0例;③变态反应:0例;④耳鸣和下肢水肿:对照组和观察组各1例，均系阿米卡星或丙硫异烟胺所致。⑤两组患者没有死亡病例发生。　　综上可知，在各种不良反应中，肝损害的发生率最高(18.63%)，其中对照组发生率为8.82%，观察组发生率为9.80%，经比较两组无统计学差异(P>0.05)。其次为血液系统方面:白细胞减少发生率为10.78%(观察组11.76%，对照组9.80%)，经比较，两组也无统计学差异(P>0.05);血小板减少方面，两组相同。胃肠道不适症状的发生率为8.82%(观察组7.84%，对照组9.80%a)，经比较两组无统计学差异(P>0.05)。　　五、随访复发情况　　随访情况:满疗程98例患者，进行2年的无药随访，92例痰结核分枝杆菌涂阴培阴，6例涂阳培阳，总复发率为6.12%。观察组复发率为4.08%(2/49)，对照组为8.16%(4/49);经比较，两组差异无统计学意义(P>0.05)0讨论利福布汀与利福喷汀都是利福霉素家族中的新药，在抗结核治疗中占有重要的地位，但有各自的特点。利福喷汀虽然是作为临床上治疗结核病的二线用药，但是在各系统和各种类型的初治、复治的结核病和非结核分枝杆菌病的治疗中已经有了较为广泛的应用。因为其具备良好的抗结核活性和长效的强杀菌作用，而成为目前公认的优秀的抗结核药物。　　其MIC(最低抑菌浓度)为利福平的1/2-1/8,MBC(最低杀菌浓度)为0.195一0.780m斟L，而利福平的MBC0.780一3.125m郭L。其杀菌活性为利福平的1/4一1/6，且利福喷汀对部分利福平低度耐药的结核分枝杆菌具有活性;。而在耐药肺结核病的化疗方案中，均对利福平耐药，所以选择利福喷汀作为对照组进行观察对比分析更为有利和客观。如前文所述，利福布汀属新型螺旋派陡基利福霉素，具有抗菌谱广和抗结核分枝杆菌活性强，作用时间更长，毒性反应更低的特点。另外，在本研究中所采用的联合药物方案中的乙胺丁醇、丙硫异烟胺、阿米卡星等药物与利福布汀或利福喷汀有一定的协同作用，故而在治疗结束时，所获得的疗效优于既往的报道。当然，也有可能与本研究所纳人的病例，仍对除利福布汀、利福喷汀外其它药物有一定的敏感性有关。可见，含有利福喷汀或利福布汀化疗方案组合可提高耐多药结核病的疗效。本研究说明在利福布汀与利福喷汀有近似的疗效和安全性。　　总之，含有利福布汀的多药联合的化疗方案，适用于部分耐多药结核病的治疗。但因为本研究不是多个中心的研究，所以仅作为利福布汀联合其它抗结核药物的化疗方案的探索性研究，仍然需要进行大面积、多中心、随机对照的人群试验予以进一步的证明。　　参考文献　　中华人民共和国卫生部. 全国结核病耐药性基线调查报告2007-2008年[R].北京:人民卫生出版社,2009.2-3.　　Dickinson JM,Mitchison DA. In vitro activity of new rifamycinsagainst rifampicin-resistant M tuberculosis and MAIS-complex mycobacteria[J].Tubercle,1987.177-182.　　于守汎. 利福布汀的药效学和药物动力学特点[J].国外医药(抗生素分册),2000.262-265.　　中华医学会. 临床治疗指南(结核病分册)[M].北京:人民卫生出版社,2005.64-86.　　端木宏谨,刘宇红,姜广路. 结核分枝杆菌对利福喷汀与利福平交叉耐药的实验研究[J].中华结核和呼吸杂志,2005,(3):192-194.doi:10.3760/j:issn:1001-0939.2005.03.013.