呼出气一氧化氮检测诊断支气管哮喘

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种炎症细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种炎症的存在导致相关性症状(咳嗽、喘息、胸闷、呼吸困难等)、广泛多变的可逆性气流受限、气道高反应性及气道结构的重塑[12]。目前公认的哮喘的诊断常常是以症状、体征、支气管舒张试验、支气管激发试验等结果为标准。但无论是病史还是阳性的肺功能结果都不能直接反应进行性的气道炎症程度。因此,直接测量气道炎症可能更适用于哮喘的诊断和监测。哮喘气道炎症的测量法支气管镜下黏膜活检、支气管肺泡灌洗属于侵人性检测,不可能作为临床常规技术广泛开展。相对无创的诱导痰细胞分类学检查可导致肺功能暂时性减低,而且耗时、昂贵,需要专业的技术人员来操作。因此,寻找一种安全、无创、可靠、重复性好的气道炎症检测方法显的尤为重要。呼出气一氧化氮(FeNO)是一种安全、无创、重复性好的气道炎症标志物。近20年来,FeNO作为一种有价值的测量工具被用于哮喘诊断、监测哮喘治疗反应、评估哮喘当前的症状控制情况、预测其急性加重等。但到目前为止,FeNO对哮喘诊断的准确性及其最佳界值的研究结果并不一致。本研究的目的是进一步明确FeNO诊断哮喘的准确性及其最佳界值。

1对象和方法

1.1对象连续收集2012年6~12月第四军医大学西京医院呼吸科门诊14~70岁疑诊哮喘患者109例。纳人标准:①年龄14~70岁,性别不限;②有咳嗽、喘息、胸闷、呼吸困难等哮喘非特异性症状,X线胸片或胸部CT未见明显异常;③能配合肺功能检查,且能掌握FeNO检测方法;④向受试者告知实验目的、测试项目,并签署知情同意书。排除标准:①6周内全身或局部使用过激素及其他的抗炎药物;②4周内有过上呼吸道感染病史;③8h内使用过短效的β受体激动剂;④4h内饮酒或饮含有咖啡因类的物质;⑤现在吸烟者;⑥患有呼吸系统其他疾病及其他系统的已确诊的疾病。研究方案经医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1研究方案设计首先对受试者进行FeNO测定,后进行肺功能测定,根据⒛08年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘防治指南》中诊断标准将受试者分为哮喘组和非哮喘组。最后使用诊断试验中敏感度公式E敏感度=真阳性/(真阳性+假阳性)、特异度公式E特异度=真阴性/(假阳性+真阴性)、阳性预测值公式E阳性预测值=真阳性/(真阳性+假阳性)]、阴性预测值公式E阴性预测值=真阴性/(假阴性+真阴性)]分别计算不同FeNO值对应的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。

1.2.2 FcNO检测借助于FcNo分析仪(NIOX MINo,瑞典,Ael。crine AB公司),根据AT吖ERS推荐的操作标准或产品说明书来完成。被检测者要求测量前1h避免饮食及剧烈运动。检测前操作者向被检测者讲明要点及操作步骤Ⅱ测定时,被检测者取坐位,双手握住测定仪,不夹鼻,尽量呼气排空肺内的气体,然后用嘴紧含测定仪滤器,用力吸气达肺总量,通过特殊的呼气流速限定装置以50ml/s的气流匀速呼出肺内的气体,呼气时间为10s,90s后读取检测数值。主要检测指标为FeNOE单位为parts per billion(ppb),1ppb=1×10→mol/L]。

1.2.3支气管舒张试验使用德国JAEGER肺功能仪,严格按照ATS/ERS推荐的操作方法。被检测者先测定基础肺功能,如存在阻塞性通气功能障碍,使用定量装置吸人沙丁胺醇400ug,10min后复测患者FEV1,以吸入沙丁胺醇后FEV1改善12%且绝对值增加200ml以上为舒张试验阳性。

1.2.4支气管激发试验先测定基础肺功能,如基础肺功能正常或接近正常时,以乙酰甲胆碱为激发剂,依次增加激发剂的剂量,直至FEVl下降超过20%时吸人乙酰甲胆碱的累积剂量为激发阈值9PD2。MCH<2.96mg判断为支气管激发试验阳性。

1.3统计学方法使用SPSS17.0统计软件进行统计学分析。所有资料进行正态性检验,正态分布的计量资料均以Ι±s表示,不符合正态分布的资料以中位数(四分位数间距)表示。正态分布的数据,计量资料使用独立样本r检验,不符合正态分布的计量资料使用非参数检验(Mann Whitney Tcst)。

根据箱式图描述FeNO的分布情况。计数资料构成比比较采用/检验。利用诊断试验的结果整理成配对四格表,不同的FeNO界值得到相应的敏感度和特异度,以(1一特异度)为横坐标、敏感度为纵坐标绘制受试者工作特征(receiver°pera0ng clnaractcⅡsoc ctlrVeo,ROC)曲线。以P(0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料和临床特征本研究共纳人109例疑诊哮喘患者,最终诊断哮喘患者蓬7例,其余62例因不存在可逆性气流受限和(或)气道高反应性未被诊断为哮喘。两组患者的基线临床特征见表1。两组患者在性别、年龄、体格检查、既往吸烟史患者的比例、合并过敏性鼻炎比例及FVC、FEV1/FVC、FEV1等方面差异无统计学意义。62例非哮喘患者包括慢性咳嗽患者25例,过敏性鼻炎患者7例,嗜酸粒细胞性支气管炎6例,慢性支气管炎患者5例,咽炎患者5例,其他疾病14例。

2.2哮喘组与非哮喘组FeNO比较哮喘组FeNO中位数(四分位数间距)明显高于非哮喘组:70ppb(87ppb)比16ppb(21 ppb),P<0,001,见图1。

2。3 FeNO诊断哮喘的价值不同的FeNO测量值得出不同的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度,见表2。敏感度和特异度之和最大或误诊率和漏诊率之和最小时FeNO测量值是诊断哮喘的最佳界值,FeNO测量值诊断哮喘的最佳界值为41ppb。以41ppb为标准诊断哮喘的敏感度为68.1%,特异度为83,9%,阳性预测值为76.2%,阴性预测值为77.6%,准确度为77砭1%。当FeNO>71ppb时,诊断哮喘的特异度及阳性预测值可以达到100%,准确度为78%,但敏感度只用48‘9%。根据不同的敏感度和特异度绘制ROC曲线,敏感度为纵坐标,(1一特异度)为横坐标,见图2。RC)C曲线下面积为0。808(95%置信区间:0,719~0.896)。此外,哮喘组中有15例(31,9%)患者的FeNO测量值≤41ppb,非哮喘组中有10例(16,1%)患者FeNo测量值>410pb,见图3。

2。4激发试验阳性与舒张试验阳性的患者比较两组患者在性别、年龄、体格检查`既往吸烟史患者的比例、合并过敏性鼻炎比例方面差异无统计学意义。两组患者在FEV1、FVC、FEV1/FVC方面比较,求得F值分别为10,109、0.015、0.29砝,P值均小于0.001,差异有统计学意义。两组患者的FeNO测量值比较,激发试验阳性的患者FeNO中位数(四分位数间距)与舒张试验阳性的患者比较:72ppb(82ppb)比58ppb(104ppb),z==—0.182,P=0.856,差异无统计学意义3讨论哮喘患者FeNO主要来自支气管壁气道上皮细胞、T细胞、巨噬细胞,由于炎症因子(γ干扰素、肿瘤坏死因子α、白介素1β、白介素4等)的刺激,上调诱导型一氧化氮合成酶,使NO产生增加,FeNo升高EI3]。FeNO作为诊断工具一个最大的缺点就是干扰因素较多,影响结果的准确性[1417]。本研究中,两组的主要基线指标差异无统计学意义,提示可比性较好。研究发现哮喘组FeNO中位数(70ppb)明显高于非哮喘组(16ppb),P<0,001,两组之间的差异具有统计学意义,这与已往的研究结果一致。哮喘组与已往报道的正常人群FeNO(中位数为15.0ppb)比较也明显增高[19]。说明FeNO能够反应哮喘气道的炎症程度,但是从FeNO分布情况箱式图上看,哮喘组和非哮喘组在FeNO的分布上有重叠区。41ppb为平衡敏感度和特异度的最佳界值,仍有15例(31.9%)的哮喘患者FeNo≤41ppb,10例(16.1%)爿F哮喘患者)41ppb,其原因尚不清楚,哮喘患者出现低的FeNO原因可能是操作不规范,或哮喘患者往往是但又不总是酸粒细胞性气道炎症,可能是中性粒细胞性气道炎症;葺F哮喘组出现高FcNO除了操作不规范还包括嗜酸粒细胞性支气管炎患者和过敏性鼻炎患者等的存在。

本研究中,非哮喘患者中包括6例嗜酸粒细胞性支气管炎患者(平均值为42ppb)和7例过敏性鼻炎患者(平均值为36ppb),已往的研究结果也证实嗜酸粒细胞性支气管炎和过敏性鼻炎的患者FeNo测量值升高。说明FeNO并非哮喘患者的特异性检查工具,我们必须记住低的FeNO并不能排除哮喘的可能,而高的FeNO并不一定就是哮喘。本研究中,我们进行了横断面观察性研究9连续收集具有哮喘非特异性症状的疑诊哮喘患者。以大家所公认的哮喘诊断方法:症状、体征、支气管激发试验和支气管舒张试验为参照来评价FeNO诊断哮喘的准确性。我们研究的人群中,不同的FeNO水平对应不同的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度。以41pob为诊断界值时,误诊率和漏诊率之和最小,对应的敏感度为68.1%,特异度为83.9%,阳性预测值为76.2%,阴性预测值为77.6%,准确度为77.1%。与已往的研究结果相仿。以71ppb为诊断界值时,特异度及阳性预测值可以达到100%,但敏感度只有48.9%,将会导致很高的漏诊率。

因此,41ppb为诊断哮喘的最佳界值。以敏感度为纵坐标和(1一特异度)为横坐标绘制ROC曲线,曲线下面积反应了FeNO诊断哮喘的价值,本研究得出ROC曲线下面积为0.808(95%置信区间:0.719~0.896)。诊断价值为中等,说明FeNO诊断哮喘的敏感度和特异度是可以接受的。支气管舒张试验反应可逆性气流受限程度,气流受限程度反应了气道阻塞的严重程度。基础肺功能提示舒张试验阳性的患者气道阻塞程度较激发试验阳性的患者重,气道阻塞程度与气道炎症程度的相关性以往的结果并不一致。本研究中舒张试验阳性的患者与激发试验阳性的患者的FeNO测量值比较差异无统计学意义。

提示气道阻塞程度与气道炎症程度并无直接相关性,但样本量较少需进一步证实。本研究结果证明,哮喘患者的FeNO测量值明显高于非哮喘患者,说明FeNO可作为哮喘的辅助工具,从非哮喘患者中很好的鉴别出哮喘患者。以41ppb为诊断界值,诊断哮喘的敏感度和特异度是可接受的,且准确度可以达到77.1%,但FeNo并非哮喘的特异性检查工具,只能是支持哮喘诊断,并不能确诊。同时提示哮喘患者气道阻塞程度与气道炎症程度并无直接相关性。

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