贝伐单抗联合化疗治疗进展期非小细胞肺癌的现状与前景

肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因，在我国，肺癌每年约致40万人死亡[1]。约85%的肺癌组织学类型属于非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer NSCLC)，其5年生存率低于20%。大多数病人就诊时已处于晚期(临床分期为Ⅲ期和Ⅳ期) [2]。

以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案，在此方案基础上联合第三种化疗药物不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副反应[3]。美国东部肿瘤协作组(ECOG)进行的一项随机临床实验，比较四种以铂类为基础的双药化疗方案治疗1207例晚期NSCLC的疗效及毒副作用，分析发现，铂类联合第三代细胞毒性药物在一定程度上可以延长NSCLC患者的生存期，并改善其生活质量，但四种标准化疗方案间的生存时间并无差异[4]，因此化疗的疗效可能已经达到了一个平台期。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是介导肿瘤新血管生成最重要的因子[5]，在包括肺癌在内的大多数恶性肿瘤中过度表达。VEGF与肺癌细胞的增殖、转移及预后密切相关。VEGF受体(VEGFR)分为三类：VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3，VEGFR2对血管内皮细胞的生长起关键作用。贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体，能阻止VEGF与VEGFRs结合，从而抑制VEGF的促血管生成活性，有关抗VEGF药物联合化疗具有协同作用的可能机制，有许多学说，包括抗VEGF药物可使肿瘤血管瘘短暂的趋向正常化，从而使更多有效的化疗药物进入到肿瘤内[6] 。2006年，FDA批准将贝伐单抗联合顺铂与紫杉醇作为进展期非鳞型NSCLC的一线治疗方案[7]。本文就贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的的研究现状及前景作一简要综述。

1贝伐单抗

1.1一线治疗贝伐单抗是首个被证实能提高进展期肺癌标准双化疗疗效的抗VEGF药物。ECOG[8] 于2006年进行了一项随机、多中心III期临床试验(E4599)，纳入878例未经化疗的IIIB-IV期和复发性非鳞型NSCLC患者，随机分为CP组：卡铂(carboplatin，CBP)+紫杉醇(paclitaxel，PTX)和BV组：贝伐单抗(bevacizumab)(15mg/kg)+CP，21天为一个周期，共6个周期，如病情恶化或病人不能耐受毒副反应则予终止。主要研究终点是总生存率(OS)。结果发现，BV+CP方案组对比CP组的OS 风险比(HR)为0.79(P=0.003;中位OS：12.3个月vs 10.3个月)，无进展生存期(PFS)HR为0.66 (P<0.001，中位PFS，6.2个月vs 4.5个月)，1年和2年的生存率分别为(51% vs 44%;23% vs 15%)。贝伐单抗联合标准双化疗方案治疗NSCL可取得重大的临床获益，同时也增加了治疗相关死亡(12 vs

2;P<0.05)，BV组15例死亡病人中，肺出血(5例)，中性粒细胞减少症(5例)，胃肠道出血(2例)，脑血管意外(3例)。基于此临床试验的成果，美国FDA和EMEA批准以铂类药物为基础的化疗方案联合贝伐单抗可用于晚期非鳞型NSCLC患者的一线治疗方案。

E4599研究中，VEGF、纤维母细胞生长因子(PGF)、细胞间黏附分子(ICAM)及选择素E于治疗前后均经检测，统计发现，低ICAM基础水平患者的RR较高，ICAM基础水平患者RR明显增加(32%vs14%，P<0.02)且OS(P<0.0005) [9]。表明贝伐单抗联合标准双化疗方案治疗低水平ICAM的NSCL患者能取得更好疗效，但这需要将来更多的随机试验加以证实。

2009年，Reck[10]等启动了又一项随III期临床试验(AVAiL)，比较顺铂加吉西他滨联合贝伐单抗或安慰剂一线治疗非鳞型NSCLC的疗效，AVAiL研究共纳入1043例患者，进行随机分组，低剂量贝伐单抗组：顺铂80mg/m2加吉西他滨1250mg/m2 (cisplatin+gemcitabine，CG)+贝伐单抗(7.5 mg/kg);高剂量贝伐单抗组：贝伐单抗(15 mg/kg)+CG;安慰剂组：安慰剂(7.5/15mg)+CG，每3周为一疗程，直至第6个疗程或疾病进展。研究终点由既往的总生存率(OS)修改为无进展生存期(PFS)，结果发现：2个贝伐单抗组的PFS均较安慰剂组显著延长。低剂量贝伐单抗组对比安慰剂组的PFS HR为0.75 (P=0.003;中位PFS，6.7个月vs6.1个月)，高剂量贝伐单抗组对比安慰剂组的HR为0.82 (P=0.03;中位PFS，6.5个月vs6.1个月)。高、低剂量贝伐单抗组的客观缓解率也显著高于安慰剂组，分别为30.4%、34.1%及20.1%。中位缓解时间分别为4.7、6.1和6.1个月。通过超过12.5个月的随访发现[11]，单一化疗方案与联合贝伐单抗方案，中位OS并无明显差异，与贝伐单抗7.5mg/kg组比较(13.1个月vs 13.6个月，HR：0.93;P=0.042);与贝伐单抗15mg/kg组比较(13.1个月vs 13.4个月，HR：1.03;P=0.761)，虽然AVAiL试验没有足够的效能直接对两种不同剂量贝伐单抗组进行比较，但结果显示其疗效及毒副作用基本相似[10]。一项III期临床研究[12]表明卡铂联合培美曲塞一线治疗进展期NSCLC与顺铂联合吉西他滨治疗的疗效并无差异，且其副反应较之远远要低。因此，PatelD等[13]对卡铂+培美曲塞联合贝伐单抗作为一线治疗并以卡铂+培美曲塞作为维持期治疗非鳞型NSCL的方案进行临床II期试验，其为多中心、单臂设计II期研究，对49例患者的疗效进行分析表明：总有效率为55%，中位随访期13个月，中位PFS为7.8个月，OS为14.1个月，且没有出现一例3级以上的出血及3或4级高血压。在此试验基础上，Patel等[14]启动了一项随机、非盲III期临床试验，900例患者纳入其中，以对比培美曲塞+卡铂联合贝伐单抗加维持治疗(培美曲塞+贝伐单抗)与紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗加维持治疗(贝伐单抗)治疗NSCLC的疗效及安全性，该实验目前正在进行中，如能达到预期的首要的评价指标(OS)，这项研究将对非鳞型NSCLC的治疗选择培美曲塞+卡铂联合贝伐单抗加维持治疗(培美曲塞+贝伐单抗)提供有力的论据。

1.2二线治疗 Herbst[15]等进行了一项II期临床试验，比较贝伐单抗联合化疗或埃罗替尼二线治疗复发或难治性NSCLC与单一化疗方案治疗的疗效及完全性。研究发现：贝伐单抗联合化疗或埃罗替尼组与单一化疗组比较疾病进展或死亡风险分别为0.66(95%CI，0.38 to 1.16);0.72(95%CI，0.42 to 1.26)，中位PFS贝伐单抗联合化疗组、贝伐单抗+埃罗替尼组及单一化疗组分别为3.0，4.8及4.4个月，中位生存时间分别为8.6，12.6及13.7个月。然而一年生存率分别为33.1%，53.8%及57.4%，CR+PR分别为12.2%，12.5%，17.9%;SD分别为26.8%，40.0%，33.3%。但贝伐单抗联合化疗组与贝伐单抗联合埃罗替尼组比较PFS及OS差异无统计学意义。3/4级嗜中性白血球减少症在贝伐单抗联合化疗组出现8例，贝伐单抗+埃罗替尼组出现2例，单一化疗方案组7例，出现3-5级肺出血5例，均发生于使用贝伐单抗组。Adjei[16]等评价了培美曲塞+贝伐单抗二线治疗NSCLC的疗效，结果显示：中位OS与中位PFS为8.6个月及4.0个月，并发现培美曲塞的转运及代谢相关基因变异与其毒副作用具有相关性，但需更多的大宗病例行培美曲塞药物遗传学研究，以明晰基因多态性与生存时间及毒副反应预测的相关性。进行的一项III期临床试验[17]：比较培美曲塞或多西他赛联合贝伐单抗治疗NSCLC的疗效，结果提示：培美曲塞疗效更佳，另一项II期临床研究[18]发现贝伐单抗+培美曲塞基础上增加奥沙利铂可增加其治疗NSCLC的临床疗效。

2安全性

贝伐单抗的副作用可能与其作用机制相关。严重的不良反应(AEs)包括：胃肠道穿孔，创伤愈合并发症，出血，动脉血栓栓塞事件，高血压，肾病综合征，嗜中性白血球减少症及充血性心力衰竭[19]。其他AEs有：腹痛，头痛，高血压，腹泻，恶心，呕吐，厌食，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困难，剥脱性皮炎及蛋白尿[19]。高血压是最常见的并发症之一，其发生机制可能与贝伐单抗抑制VEGF导致血管阻力增加(NO的合成减少、前列腺素生成增加)、血管硬化及稀疏有关[20]。研究表明：贝伐单抗联合化疗会增加动脉栓塞的风险，但与静脉系栓塞无关[21]，AVAiL试验中出血与胃肠道并发症最常见，但三组(低剂量贝伐单抗组;大剂量北伐单抗组;对照组)的发生率并无差异，尽管接受抗凝治疗的病例占9%，但肺出血未见发生[22]。Sandler[23]等对卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗治疗NSCLC致严重肺出血的临床与影像学特点进行回顾性分析，发现空洞型肿瘤是早期出现肺出血的唯一危险因素，肿瘤的位置与肺出血风险无关。

Tsai等进行的一项IV期大型队列研究(SAiL)[24]，致力于观察贝伐单抗一线联合化疗的安全性。研究共纳入2212名NSCLC患者，其中4%的病人在接受抗凝治疗，结果提示924例病人出现出血，但严重的出血或咯血很少，各种原因所致≥3级的出血仅81例，动脉或静脉血栓栓塞302例，颅内出血7例，充血性心力衰竭17例，高血压790例，但仅有125例患者出现3级以上高血压，出现蛋白尿患者764例，消化道穿孔30例。另一项研究[25](ARIES，N=1518)，对贝伐单抗联合一线化疗方案治疗进展期或转移性NSCLC的安全性进行观察发现，≥3级的出血患者45例(颅内出血出血率，0.1%;消化系统穿孔出血，1.1%;咯血，0.7%)，22例患者出现严重动脉血栓栓塞，高血压出现率(3.8%)。

3结论与展望

贝伐单抗联合化疗治疗NSCLC的临床研究日益广泛，适应症逐渐放宽，如：伴有脑转移或接受抗凝治疗目前不再视为禁忌症。研究证实，贝伐单抗联合标准化疗方案可明显改善病人总生存期、无进展生存期和缓解率。但出于安全考虑，很大一部分病人仍不符合贝伐单抗治疗入选标准，如：鳞状细胞癌仍然视为禁忌症。此外，治疗老年病人其疗效不佳，且会增加毒副作用，因此，使用贝伐单抗联合化疗治疗NSCLC前应充分权衡其疗效及风险。如何确定贝伐单抗联合化疗的应用时机、最佳用药剂量、持续用药时间、适应症与禁忌症、化疗方案的选择等，从而使贝伐单抗联合化疗治疗NSCLC的疗效达到最佳且副作用最小，尚有待进一步研究解决。

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