抗白三烯药物在咳嗽变异性哮喘中的应用

　　作者：计明红,潘家华,吕勇　　作者单位：合肥 安徽省立医院儿科

　　【摘要】 化率8.01%。对照组总有效率64.29% ,咳嗽复发率23.81 % ,哮喘转化率30.95%。两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 孟鲁司特治疗小儿咳嗽变异性哮喘有较好疗效,可降低复发率及哮喘转化率,不良反应少。

　　【关键词】 孟鲁司特, 咳嗽变异性哮喘,小儿

　　[Abstract] Objective To observe the clinical outcome and safety of Montelukast in the treatment of children cough variant asthma.Methods 79 children with cough variant asthma were randomly divided into treatment group (n=37) and control group (n=42) .The controls were treated with Ambrocol hydrochloride and clenbuterol hydrochloride oral solution(≤5 year-old) and procaterol(>5 year-old). The treatment group was treated with Montelukast plus above threrapeutics.The course of Montelukast was 12 weeks. The recurrence rate and the asthma transfomation rate were followed up in half a year after the treatment.Results The total effective rate of the treatment group and control group were 97.30 % and 64.29%(P<0. 01) . The recurrence rate of which were 5.41 % and 23.81 %(P<0. 01) .The asthma transfomation rate of which were 8.01% and 30.95%(P<0.01).Conclusion Montelukast is an effective agent in the treatment for children cough variant asthma with less side effects ,lower recurrence rate and lower asthma transfomation rate.

　　[Key words] Montelukast; Cough variant asthma; Children

　　咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)是儿科慢性咳嗽中最常见的原因之一，早期因反复咳嗽容易误诊为“支气管炎”而大量使用抗生素，久治不愈。我们于2006年12月至2008年2月应用白三烯受体拮抗剂顺尔宁(孟鲁司特钠Montelukast)治疗CVA,取得了较满意的效果,现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料 2006年12月至2008年2月在本院门诊就诊的CVA患儿79例,男性41例,女性38例,男女之比为1.08∶1,年龄2～12岁,平均( 6.1±2.6 ) 岁,病程1～36个月,平均(4.5±1.8)个月。所有病例符合儿童CVA的诊断标准[1]。咳嗽表现干咳59例, 晨咳31例,夜咳38例,晨间及夜间均有咳嗽26例。患儿活动或哭吵、大笑、遇冷空气后咳嗽加剧17 例。换季时咳13例,空调房中咳19例。新房装修后咳18例,新汽车中咳3例。均无发热、喘息，有过敏性鼻炎35例,湿疹史31例,家族哮喘史15例。全部病例于外院或本院摄胸片,肺纹理增多49例,正常30例。79例均行PPD试验，72小时PPD(-)15例，PPD(+)29例，(++)35例。肺功能检查62例，潮气呼吸肺功能20例，其中15例正常, 轻度阻塞性通气功能障碍5例;常规通气肺功能42例，其中肺功能正常34例，轻度阻塞性通气功能障碍8例。观察对象在治疗和观察期间未用过其他抗白三烯治疗或糖皮质激素。

　　1.2 方法 79例CVA患儿随机分成治疗组37例和对照组42例。两组性别、年龄、症状、病程和肺功能等情况相似, 具有可比性。对照组用常规治疗：5岁以下口服安溴特罗口服溶液0.5 ml/(kg•次)，2次/日，5岁以上口服丙卡特罗片剂1.25 μg/(kg•次),q 12 h,至症状消失后停药。停药后随访6个月观察咳嗽复发及典型哮喘转化情况。治疗组在常规治疗的基础上加用顺尔宁(默沙东中国有限公司生产),每晚顿服5 mg至症状消失后停用常规治疗而继续服用顺尔宁, 总疗程12周, 停药后同样随访6个月观察咳嗽复发及典型哮喘转化情况。

　　1.3 统计学方法 应用SPSS11.5软件包进行统计学分析，组间率的比较采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组CVA患儿治疗1周疗效比较 咳嗽减轻(%)+咳嗽消失(%)=总有效(%)，两组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=13.894，P<0.05)，见表1。　表1 两组CVA患儿治疗1周疗效比较

　　2.2 两组CVA患儿随访半年咳嗽复发及转化成典型哮喘情况比较 两组咳嗽复发及哮喘转化率比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。表2 两组CVA患儿治疗后半年咳嗽复发及转化成典型哮喘情况比较

　　2.3 药物不良反应 治疗组37例CVA患儿初服顺尔宁时出现轻微腹痛、呕吐各1例,烦躁不安与轻微嗜睡各1例，未作特殊处理第2天症状均缓解，继续服用12周未见异常。未发现其他药物相关不良反应。

　　3 讨论

　　CVA以慢性咳嗽为主要表现，成人和不同年龄儿童均可发病，如不加治疗成人经1.5～9年可发展为典型哮喘，儿童更易演变为典型哮喘。主要致病机理为支气管高反应性和气道嗜酸细胞炎症，与典型哮喘基本相同, 因而治疗方法大致同典型哮喘[2]。吸入塘皮质激素为哮喘公认的防治措施，需要一定的使用技巧或特殊装置辅助治疗，但CVA只咳不喘，家长往往顾忌糖皮质激素副作用难以长期吸入治疗，且吸入糖皮质激素不能阻断由白三烯引发的炎症反应，对白三烯为主要炎性因子引发的哮喘治疗无效[3]。氨溴特罗和丙卡特罗均含新一代长效β2 受体激动剂,对β2 受体选择性高，有明显的支气管扩张作用,作用时间长,可解除末稍气道的痉挛, 抑制炎性细胞释放炎性介质，明显降低总IgE水平，有一定的抗过敏作用。临床上对支气管哮喘、急慢性支气管炎、喘息性支气管炎所致的支气管平滑肌痉挛性咳嗽具有缓解作用[4，5]。也适用于CVA 症状的控制，但咳嗽缓解所需时间长，停药后咳嗽复发率高。有研究表明白三烯受体位于肥大细胞、嗜酸细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、等炎性细胞表面，当各种变应原作用于白三烯受体则引发嗜酸性粒细胞、肥大细胞等合成分泌白三烯[6] 。白三烯中主要致病成分半胱氨酰白三烯( cysLT1)可导致气道壁血管通透性增加、水肿及黏液分泌，促进黏液栓形成、平滑肌细胞增殖，嗜酸性粒细胞募集，还有强烈的支气管平滑肌收缩作用(为组胺的1 000 倍),从而加重支气管阻塞,加剧哮喘发作。已有证据显示婴幼儿乃至成人哮喘患者肺泡巨噬细胞白三烯水平升高，因此白三烯在哮喘的发生、发展以及病理生理中起着重要作用[7，8]。顺尔宁为目前最强效的特异性cysLT1受体拮抗剂, 它不仅能阻断cysLT1与白三烯受体结合, 使之不能发挥生物学特性, 还能抑制肽素生长因子对嗜酸性、嗜碱性粒细胞的促成熟作用, 使气道及周围血中嗜酸性粒细胞减少, 从而减轻气道炎症[9]。2～5岁和6～15岁哮喘大样本、多中心、双盲、安慰剂对照研究显示顺尔宁与糖皮质激素吸入对轻度哮喘症状的控制和对气道高反应性的抑制作用相近[10-12],但前者有适合儿童特点的水果味剂型，乐于接受，每晚1次口服，无需使用技巧和特殊装置，依从性好[13]。CVA动物模型研究结果：孟鲁司特显著减少吸入卵清蛋白致敏的CVA豚鼠的咳嗽频率、气道阻力和肺泡灌洗液中炎细胞数量[14]，为孟鲁司特的临床应用提供了实验依据和理论基础。本文表1和表2显示: 顺尔宁能在1周内有效控制CVA患儿的咳嗽症状和减少咳嗽再发,为临床控制CVA提供了一个较理想的治疗途径。2006年修订的GINA方案已将抗白三烯药物列为包括5岁以下年幼儿轻度持续以上儿童哮喘的可选择药物之一。

　　文献表明54%～75%儿童CVA可转化为典型哮喘，年幼儿比年长儿有更大趋势转化为典型哮喘[15]，临床应重视CVA早期诊断和合理治疗。本文表3显示:孟鲁司特治疗的CVA患儿, 停药半年后典型哮喘的转化率明显低于上述报道，也比对照组减少,二者差异有统计学意义，体现了顺尔宁的远期干预作用。有报道孟鲁司特不论长期或短期治疗，即使大大超出常规剂量副反应发生率低且轻[16]。罕见报道可致CSC综合征。本组37例CVA连续12周服用, 仅4例出现轻微的反应(腹痛、呕吐、嗜睡及烦躁) , 不经处理症状很快消失, 其余33例未见药物相关不良反应。本文样本量有限,仍有8.01%在随访半年内转为典型哮喘,有关其远期疗效与副反应以及达最佳预防哮喘效果的疗程问题,仍有待扩大样本进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1] 中华医学会儿科学分会呼吸组.儿童支气管哮喘防治常规(试行).中华儿科杂志,2004,42 (2):100.

　　[2] Antoniu SA, Mihaescu T, Donner CF.Pharmacotherapy of cough-variant asthma. Expert Opin Pharmacother,2007,8(17):3 021-3 028.

　　[3] O'Shaughnessy KM,Wellings R, Gillies B, et al. Differential effects of fluticasone propionate on allergen-evoked bronchoconstriction and increased urinary leukotriene E4 excretion. Am Rev Respir Dis,1993,147:1 472-1 476.

　　[4] 李翠萍, 宋丽英,张风清,等. 氨浪特罗治疗小儿慢性咳嗽97例体会.中国现代医药杂志,2007,9(12)：98.

　　[5] 洪建国,李臻,李云珠,等.丙卡特罗治疗儿童持续咳嗽多中心对照研究.中国药师,2006,9(9)：811.

　　[6] Kopriva F, Sobolova L, Szotkowska J,et al.Treatment of chronic cough in children with montelukast, a leukotriene receptor antaginist. J Asthma,2004,41(7) ：715-719.

　　[7] Mehta PN. Montelukast in childhood asthma. Indian Pediatrics,2000,37:1 201-1 203.

　　[8] Van adelsberg J, Moy J, Wei LX ,et al.safety,tolerability,and exploratory efficacy of montelukast in 6-to 24-month-old patients with asthma. Curr Med Res Opin,2005,21(6):971-979.

　　[9] Pizzichini EJA, Left TF, Reiss L, et al.Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir, 1999,14(1): 12-18.

　　[10]Bisgaard H,Zielen S,Garcia-Garcia ML,et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med,2005,171:315-322.

　　[11]Knorr B,Franchi LM,Bisgaard H,et al.Montelukast,a leukotriene receptor antagonist,for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics,2001,108:E48.

　　[12]Becker A,Swem A,Tozzi CA,et al.Montelukast in asthmstic patients 6 years-14 years old with an FEV1>75%. Curr Med Res Opin,2004,20:1 651-1 659.

　　[13]Wahn U, Dass SB .Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma. Clin Ther, 2008,30:1 026-1 032.

　　[14]Nishitsuji M,Fujimura M,Oribe Y,et al.A guinea pig model for cough variant asthma and role of tachykinins. Exp Lung Res,2004,30(8):723-737.

　　[15]Makoto Todokoro,Hiroyuki Mochizuki,Kenichi Tokuyama,et al.Childhood cough variant asthma and its relationship to classic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol,2003,90:652-659.

　　[16]Storms W,Michele TM,Knorr B,et al. Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged $ 6 years.Clin Exp Allergy,2001,31(1):77-87