急性脑梗死并发全身炎症反应综合征患者血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-10的变化及临床意义

　　作者：何国军,黄明,赖福生,卢少军,陈俊抛　　作者单位：解放军第454医院神经内科，江苏 南京 空军雷达学院宜昌训练大队卫生队，湖北 宜昌 广东省第二人民医院神经内科，广东 广州

　　【摘要】 目的 探讨急性脑梗死(ACI)并发全身炎症反应综合征(SIRS)患者血清肿瘤坏死因子-α(TNFα)和白细胞介素-10(IL10)水平变化及其与多脏器功能障碍综合征(MODS)和病死率的关系。方法 104例ACI患者根据是否并发SIRS分为nonSIRS组(65例)和SIRS组(39例)，分别于发病24 h内及3 d、7 d、14 d晨起空腹抽取静脉血3 mL，采用放射免疫法(RIA)测定血清TNFα、IL10水平，并观察2组患者的MODS发生率和病死率。结果 nonSIRS组发病24 h、3 d、7 d、14 d不同时间血清TNFα比较无显著差异(P=0.193)，SIRS组有显著差异(P=0.032); SIRS组血清TNFα水平明显高于nonSIRS组(P=0.000)，各时间点SIRS组血清TNFα水平明显高于nonSIRS组(P=0.000)。nonSIRS组和SIRS组发病24 h、3 d、7 d、14 d不同时间血清IL10比较均有显著差异(P=0.000)，2组在3 d时IL10达到高峰，以后随着时间而逐渐下降;SIRS组血清IL10水平明显高于nonSIRS组(P=0.009)，SIRS组发病24 h、3 d、7 d时血清IL10明显高于nonSIRS组，14 d时2组无显著差异(P=0.095)。SIRS组MODS发生率明显高于nonSIRS组(P=0.025),SIRS组病死率明显高于nonSIRS组(P=0.005)。结论 TNFα及IL10参与了脑梗死患者SIRS的发生、发展过程，TNFα和IL10可作为预测MODS的早期指标。

　　【关键词】 脑梗死;全身炎症反应综合征;细胞因子;多脏器功能障碍综合征

　　Changes and clinical significance of serum tumor necrosis factorα and interleukin10 in patients with acute cerebral infarction combined with systemic inflammatory response syndrome HE Guojun1，HUANG Ming2，LAI Fusheng1，et al (1.Department of Neurology，No.454 Hospital of PLA,Nanjing 210002，China;2.Medical Team of Yichang Training Group,Air Force Radar Academy,Yichang 443000,China)

　　Abstract: Objective To observe the changes of serum tumor necrosis factorα(TNFα) and interleukin10(IL10) in patients with acute cerebral infarction(ACI) combined with systemic inflammatory response syndrome (SIRS),and to study the relationship to multiorgan dysfunction syndrome (MODS) and death rates.Methods One hundred and four patients with ACI were divided into SIRS (39 cases) and nonSIRS (65 cases) group.3 mL venous blood were took on empty stomach at morbidity 24 h,3 d,7 d and 14 d to determine serum TNFα and IL10 by radioimmunoassay,and incidence rates of MODS and death rates were observeed in two groups.Results There was no significant difference in serum TNFα at morbidity 24 h,3 d,7 d and 14 d in noSIRS group(P=0.193),but there was significant difference in SIRS group(P=0.032).The serum TNFα was higher obviously in SIRS group than this in nonSIRS group at different time(P=0.000).There was significant difference in serum IL10 at different time in two groups(P=0.000).The serum IL10 was higher obviously in SIRS group than this in nonSIRS group(P=0.009),it was higher in SIRS group than this in nonSIRS group at morbidity 24 h,3 d and 7 d,but there was no significant difference between two groups at 14 d(P=0.095).The incidence rates of MODS and death were higher obviously in SIRS group than this in nonSIRS group(P=0.025,P=0.005).Conclusion TNFα and IL10 participate in the occurrence and development of SIRS after cerebral infarction.They can be regarded as prophase index of predicting MODS.

　　Key words: cerebral infarction;systemic inflammatory response syndrome;cytokine;multiorgan dysfunction syndrome

　　全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)在各种急重症患者中是很常见的现象，伴有全身炎症反应的患者预后较差[1]。引起SIRS的病因有2类，即感染性和非感染性因素，前者涵盖以往的菌血症、菌毒症和菌毒综合征，后者见于严重创伤(包括各种原因的脑损伤)、严重烧伤、重大手术、再灌注损伤等。急性脑梗死(acute cerebral infarctio，ACI)患者并发多脏器功能障碍综合征(multiorgan dysfunction syndrome,MODS)已日益受到关注[2]。研究证实MODS的本质是炎症反应失控，而SIRS阶段是炎症反应失衡的开始[35]。本研究对ACI并发SIRS患者血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α和白细胞介素(interleukin，IL)10水平进行观察，探讨SIRS阶段的变化规律，为MODS的早期干预提供依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象 2004年8月至2006年10月解放军第454医院神经内科收治的ACI患者104例，诊断符合1995年全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[6]，且全部病例均经头部CT或MRI扫描证实，格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)评分≤8分，患者3 d内无感染征象和病原学阳性发现。排除发病前2周内感染、既往重要脏器慢性功能不全、既往肿瘤或免疫系统疾病、0.5 a内曾使用皮质类固醇或免疫抑制剂、3 d内直接死于脑疝或发病24 h内死亡者。根据美国胸内科及重症医学协会制定的SIRS诊断标准确定脑梗死患者是否发生SIRS[7]。只要符合下列4项中的2项就可以诊断：(1)体温<36 ℃或>38 ℃;(2)心率每分钟>90次;(3)呼吸频率每分钟>20次;(4)白细胞<4×109•L-1或>12×109•L-1。104例ACI根据是否并发SIRS分为2组。nonSIRS组65例，其中男43例，女22例，年龄44～76岁，平均(60.43±11.36)岁。SIRS组39例，其中男22例，女17例，年龄45～78岁，平均(61.98±10.54)岁;2组性别、年龄、GCS评分无显著性差异(P>0.05)。并发MODS的判定采用1995年危重病会议提出的MODS病情分期诊断及严重程度评分[8]。

　　1.2 方法 分别于发病24 h内及3 d、7 d、14 d晨起空腹抽取静脉血3 mL，采用放射免疫法测定血清TNFα、IL10水平，并观察2组患者的MODS发生率和病死率。

　　1.3 统计学处理 数据以均数±标准差(±s)表示，结果采用SPSS 10.0统计软件进行分析。2组TNFα、IL10比较采用方差分析及非独立样本t检验，2组MODS发生率及病死率比较采用χ2检验，P<0.05为有显著性差异。

　　2 结果

　　2.1 2组血清TNFα水平比较 nonSIRS组发病24 h、3 d、7 d、14 d不同时间血清TNFα比较无显著差异(F=1.585，P=0.193)，SIRS组不同时间血清TNFα比较有显著差异(F=3.016，P=0.032);SIRS组血清TNFα水平为(2.19±0.46)ng•L-1，明显高于nonSIRS组的(1.44±0.48)ng•L-1(t=61.078，P=0.000)，各时间点SIRS组血清TNFα水平明显高于nonSIRS组(P=0.000)，见表1。表1 不同时间2组血清TNFα水平比较

　　2.2 2组血清IL10水平比较 nonSIRS组发病24 h、3 d、7 d、14 d不同时间血清IL10比较有显著差异(F=13.397，P=0.000)，SIRS组不同时间血清IL10比较也有显著差异(F=13.590，P=0.000)，2组在3 d时IL10达到高峰，以后随着时间而逐渐下降;SIRS组血清IL10水平为(136.84±34.07)ng•L-1，明显高于nonSIRS组的(122.07±30.09)ng•L-1(t=7.053，P=0.009)，发病24 h、3 d、7 d时SIRS组血清IL10明显高于nonSIRS组，14 d时2组无显著差异(P=0.095);见表2。表2 2组不同时间血清IL10水平比较

　　2.3 2组MODS及病死率比较 SIRS组出现MODS 10例(25.64%)，nonSIRS组出现MODS 6例(9.23%)，SIRS组MODS发生率明显高于nonSIRS组(χ2=5.042，P=0.025)。SIRS组死亡11例(28.21%)，nonSIRS组死亡5例(7.69%)，SIRS组病死率明显高于nonSIRS组(χ2=7.879，P=0.005)。

　　3 讨论

　　正常情况下，炎症反应是机体的生理性保护反应，但一旦过度发展或脱离控制则引起严重的全身炎症反应。参与炎症失控反应过程的物质分为刺激物、炎症细胞、介质、靶细胞和效应5个部分。缺氧、细菌、毒素、坏死组织、凝血因子、抗原抗体复合物以及补体等是炎症反应的刺激物;多形核白细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞、血小板和内皮细胞等是炎症细胞;氧自由基、脂质介质(花生四烯酸代谢产物)、溶酶体酶、细胞因子(白细胞介素和肿瘤坏死因子等)、磷脂酶A2以及胺类和肽类物质为介质，是效应细胞活化后释放的化学性生物活性物质;各器官系统的实质细胞、位于血循环与实质细胞之间的屏障内皮细胞以及炎症细胞本身为靶细胞，是炎症细胞通过介质作用的对象;靶细胞受到炎症细胞攻击而出现的代谢功能和形态改变为效应。过度全身炎症反应的病理生理过程是：感染或非感染因素激活单核-吞噬细胞系统内多种细胞，特别是单核细胞和巨噬细胞释放各种炎症细胞因子，主要为TNFα、IL1，其他还有IL4、IL6、IL8、IL10等。内皮细胞在这种充斥着多种炎症细胞因子的环境中激活，同时又产生更多的炎症细胞因子与炎症介质，它们互相作用引发连锁反应，从而产生瀑布样效应，引发过度全身炎症反应过程[911]。

　　TNFα是炎症反应的启动物质，是最早发挥作用的前炎性因子，可活化各种炎性细胞释放白细胞介素，在机体炎性反应中发挥重要作用，其释放失控，将产生更多的细胞因子和炎症介质，形成细胞因子网络，激发一系列级联反应，最终导致MODS发生。TNFα对组织器官的损伤包括：(1)刺激或诱发多种细胞因子释放;(2)激活白细胞和血小板产生血小板激活因子、白三烯B4、血栓素A2等;(3)激活内皮细胞，使白细胞黏附因子-1升高;(4)促使下丘脑合成前列素E2;(5)诱导血管舒张因子增加，血管通透性增加[1218]。IL10是体内最重要的抗炎细胞因子，合成晚于促炎细胞因子，主要作用为减轻炎症反应，保护机体免受过度炎症反应的损害，包括：IL10作为辅助性T 细胞2型细胞因子，可下调抗原呈递细胞、抑制辅助性T 细胞1型的增生，抑制IL1、TNFα和其他一些炎症性细胞因子(如IL6、IL8)的功能和生成，抑制基质金属蛋白酶的生成，具有重要的免疫调节作用，通过抑制单核细胞主要组织相容性复合物Ⅱ类分子和其刺激分子的表达从而抑制其抗原递呈作用[1922]。

　　本研究发现，SIRS组发病24 h内血清TNFα水平较nonSIRS组显著增加，提示TNFα早期应答灵敏而迅速，是SIRS向MODS进展的重要细胞因子。SIRS组血清IL10较nonSIRS组始终处于高水平状态，提示在炎性细胞因子发挥作用的同时或稍后，以IL10为代表的内源性抗炎细胞因子迅速启动和释放。ACI常并发SIRS，当SIRS持续发展，血清促炎因子与抗炎因子持续不降时，可能导致MODS的发生。资料显示SIRS组MODS和病死率显著高于nonSIRS组，提示TNFα和IL10等细胞因子可作为预测MODS的早期指标，如果给予合理的干预，可阻止SIRS的发展，并改善患者预后。

　　综上所述，作者认为ACI并发SIRS是导致MODS的主要发病基础，TNFα及IL10参与了ACI后SIRS的发生、发展过程，并与病情严重程度有关，动态监测ACI患者血清中TNFα及IL10的变化对ACI患者是否并发SIRS的诊断和防治及判断患者的预后提供了理论依据和实验室指标。

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