急性肺血栓栓塞症患者凝血纤溶系统功能变化相关研究

　　作者：张锦,杨霞,张红,周玮,李秀忠　　作者单位：宁夏医科大学附属医院呼吸科，银川 750004

　　【摘要】目的 探讨急性肺血栓栓塞症(acute PTE)患者凝血纤溶系统部分抗凝、促凝因子的变化及其临床意义。方法 入选60例急性PTE患者，其中大面积急性PTE 10例，非大面积急性PTE 50例;40例正常人(对照组);采用凝固试验定量检测法测定三组的血浆蛋白C(PC)、血浆蛋白S(PS)活性;采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血栓调节蛋白(TM)。结果 PC、PS活性：急性大面积急性PTE组分别为(69.5±21.7)%、(69.1±14.4)%;非大面积组为(93.1±18.8)%、(83.3±18.9)%，均显著低于正常对照组的(105.5±27.7)%、(112.4±28.6)%(P均<0.01);大面积组PC、PS活性显著低于非大面积组(PC：P<0.01，PS：P<0.05)。TM含量：急性大面积肺栓塞组分别为(19.7±10.2)ng/mL，非大面积组为(16.6±10.0)ng/mL，均显著高于正常对照组的(7.5±4.3)ng/mL(P<0.01);大面积和非大面积比较差异无统计学意义。病例组PC、PS阳性率分别为20.0%、26.7%，明显高于正常对照组的5%、5%(P<0.05)，比数比(OR)和95%可信区间依次为4.75(1.16-19.3)、6.9(1.75-27.2)。结论 血浆PC、PS活性减低容易发生肺栓塞，PC、PS活性减低的程度与栓塞病情程度有正相关性;血浆TM水平 显著增高，提示各种因素引起肺血管内皮损伤是发生PTE的高危因素。

　　【关键词】 肺栓塞,蛋白C,蛋白S 血栓调节蛋白

　　近年来由于诊断意识的提高和影像学技术的飞跃发展，使得肺血栓栓塞症(PTE)诊断率明显提高，国内肺栓塞的发病率较上世纪逐年上升，未经治疗的急性大面积肺栓塞致死率在10%～30%，慢性期常引起致残性的慢性肺血栓栓塞性的肺动脉高压，严重危害人类健康。探讨PTE形成的机制及可能的危险因素，可以指导临床采取合理的预防及治疗措施。本文检测血液中部分促凝及抗凝因子缺陷与急性肺栓塞发生的相关性，为临床提供诊治及预防依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 急性肺血栓栓塞症(acute PTE)患者60例(病例组)，男33例，女27例，年龄(53±6)岁，其中大面积急性PTE 10例，非大面积急性PTE 50例。入选标准：(1)为我院2005年8月-2006年8月经螺旋CT肺动脉造影(CT pulmonary angiography，CTPA)确诊的PTE患者。诊断依据中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》[1];(2)本次症状加重或有实证材料证实本次栓子脱落在1个月之内;(3)年龄<65岁;(4)未经溶栓或抗凝治疗者;(5)排除慢性血栓栓塞性肺动脉高压、妊娠、服用避孕药、恶性肿瘤、风湿性疾病、冠心病、高血压、糖尿病、心功能不全、手术、外伤患者。

　　正常对照组40例，男女各20例，年龄(50±9)岁，选取健康成年人，年龄与PTE相近、女性未服用避孕药、不处于妊娠、围产期。

　　1.2 方法

　　1.2.1 标本采集 PTE患者均在确诊后未经溶栓、抗凝治疗前，抽取静脉血，依试剂盒要求处理保存标本。同期采取对照组人群血样处理保存。

　　1.2.2 指标的检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血栓调节蛋白(TM)含量，采用凝固试验定量检测法测定血浆蛋白C(PC)、血浆蛋白S(PS)活性。PS、PC试剂盒均购于上海太阳生物技术公司，TM试剂盒购于美国GBI国际有限公司。参照正常参考值及文献，以PC<70%、PS<70%作为PC、PS缺陷的阳性指标，计算大面积PTE组、非大面积PTE组阳性率，并对此阳性率进行比较。

　　1.3 统计学方法 计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用SPSS 11.5软件进行统计学分析，两组间均数的比较采用t检验，两组间率的比较采用χ2检验。以阳性作为暴露因素，计算其比值比(OR)，采用OR来估计各研究指标阳性与PTE的关联强度。

　　2 结果

　　2.1 两组对象各监测指标比较(表1)

　　血浆PC、PS活性，急性大面积PTE组显著低于对照组(PC的t=3.818;PS的t=4.616;P<0.01)，非大面积PTE组显著低于对照组(PC的t=2.518;PS的t=5.800;P<0.01)，急性大面积组显著低于非大面积组(PC的t=3.536;PS的t=2.247;P<0.01);血浆TM含量急性PTE组。

　　表1 PTE患者及正常人各项指标变化情况(略)

　　与正常对照组比较*P<0.01;大面积与非大面积PTE组比较△△P<0.01，△P<0.05

　　2.2 各危险因子与PTE危险性(单变量分析)，见表2

　　病例组PC、PS阳性率显著高于对照组(P<0.05及P<0.01);各组OR值均大于1.0。

　　表2 危险因子与PTE危险性(单变量分析)(略)

　　3 讨论

　　PTE发病机制极其复杂，常有诸多因素的综合参与，Virchow提出血栓形成的三个基本要素，即血流淤滞、内皮损伤和高凝状态至今仍是解释血栓形成最根本的机制。

　　本研究结果显示PTE组PC、PS活性显著低于正常对照组，急性大面积组显著低于非大面积组，PC、PS活性减低与PTE的发生有关。PC和PS都是由肝细胞合成的依赖维生素K的蛋白质，是体内重要的抗凝蛋白，其活性减低直接影响凝血-抗凝机制的平衡，导致血液高凝状态，诱发血栓形成，与Virchow理论血液高凝状态是血栓形成的最根本机制相符。庞宝森等[2]研究了PTE患者PC、PS血浆含量，提示PTE组PS含量显著高于正常对照组，PC变化不大。血浆PC、PS检测包括抗原含量和活性检测，其缺陷有两种类型：I型活性和抗原含量都降低，II型抗原含量正常，活性下降。庞宝森等恰好研究了PC、PS缺陷的另一种类型，但与本研究总的结论基本一致，即PTE患者存在PC、PS缺陷。

　　PTE与DVT是同一疾病的不同阶段，统称为静脉血栓栓塞症，有共同的发病机制，在对DVT的研究中，Shen[3]等报道了中国台北地区患深部静脉血栓的致病原因，结果显示58.8%患者存在抗凝血酶-III(antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ)、PC、PS缺陷。Liu[4]等报道在选择性静脉血栓患者中AT-Ⅲ、PC、PS缺陷发生率达53.2%。

　　本研究PC、PS缺陷发生率分别为20.0%(12/60)、26.7%(16/60)，白春梅等[5]对静脉血栓患者的抗凝蛋白缺陷问题的研究发现，血栓患者PC缺陷发生率9.2%，PS缺陷发生率14.9%，低于本研究结果，白春梅在文章中所测指标亦为PC、PS活性，但研究对象为DVT患者，考虑PTE与DVT抗凝蛋白缺陷是否存在差异。

　　在对PC缺陷的研究，国外研究最为肯定也是最常见的深静脉血栓的危险因素是活化蛋白C抵抗(resistance of activated protein C，APC-R)[6-7]，与国内不同，考虑与人种差异有关。APC-R是指血浆对APC抗凝作用的低反应性，不能发挥其正常抗凝作用。本课题因条件有限未作此方面研究。

　　血管内皮细胞的损伤是Virchow理论血栓形成的另一主要因素。TM 特异分布于血管内皮细胞，当内皮细胞损伤时大量释放入血，TM水平增高是血管内皮损伤的一个非常有价值的指标[8]，已广泛用于微血管病变、脑血管、心血管、糖尿病肾病、烧伤、肿瘤等临床研究，本研究结果显示肺栓塞组TM水平显著高于正常对照组，大面积组和非大面积组差异无统计学意义，提示在肺血栓栓塞症，内源性或外源性因素导致内皮损伤是血栓形成的主要因素之一。同类研究较少见，庞宝森等[2]研究发现，PTE组TM水平显著高于正常对照组，与本研究结果相同，但其研究中急性大面积PTE组TM水平更高，与本研究结果有差别，考虑是否与本研究中大面积组样本量较少有关，或两组间应该没有差异，还需更多研究进一步证实。

　　在我国肺栓塞的诊治技术起步较晚，本文研究所获得的结论尚需更大样本、更多的研究进一步证实，此类研究将对于确定PTE高危人群、实施个体化防治策略、降低发病率和病死率至关重要。

　　【参考文献】

　　[1] 中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24：259-264.

　　[2] 庞宝森，王辰，翟振国，等.肺血栓栓塞症患者凝血纤溶系统及血管内皮系统功能的变化[J].中华结核和呼吸杂志，2005，28：714-716.

　　[3] Shen M，Lin JS，Tsay W.High prevalence of antithrombin 111，protein C and protein S deficiency，but no factor V Leiden mutation in venous thrombophilic Chinese patients in Taiwan[J].Thromb Res，1997，87：377-385.

　　[4] Liu HW，Kwong YL，Bourke C，et al.High incidence of thrombophilia detected in Chinese patients with venous thrombosis[J].Thromb Haemost，1994，71：416-419.

　　[5] 白春梅，潘家绮，范连凯，等.静脉血栓患者抗凝蛋白缺陷研究[J].中华内科杂志，2000，39(11)：746-748.

　　[6] Nicolases-Gerry AF，Dahlback B.Factor V and thrombotic disease：description of a Janus-faced protein[J].Arterioscler Thromb Vase Biol，2002，22(4)：530-538.

　　[7] Robetorye RS，Rodgers GM.Update on selected inherited venous thrombotic disorders[J].Am J Hematol，2001，68(4)：256-268.

　　[8] 王振义，李家增，阮长耿.血栓与止血基础理论与临床[J].第2版.上海：上海科学技术出版社，1998：108-116.