溶栓加抗凝疗法与单纯抗凝疗法对次大面积肺栓塞的疗效及远期预后的影响

　　作者：陆卫华　　作者单位：解放军广州军区武汉总医院急诊科，湖北武汉

　　【摘要】 目的分析次大面积肺栓塞症患者行溶栓或抗凝治疗的有效性及安全性，并随访1年，观察远期无事件生存率。方法将确诊的106例次大面积肺栓塞症患者随机分为两组，A组(n=51)予以尿激酶20 000 U/kg 静脉滴注。溶栓结束后，开始予以皮下注射低分子量肝素治疗，并重叠口服华法林，尔后单纯应用华法林，直至INR达到2~3。B组(n=55)只用低分子量肝素和华法林抗凝，用法同A组。观察疗效并随访1年，观察主要终点事件(再发肺栓塞、严重出血及死亡)发生率。结果两组一般情况、基础临床情况均无显著差异(P>0.05)。A组51例用尿激酶溶栓和低分子量肝素抗凝治疗者，46例有效(90.2%)，有1例(1.9%)患者发生脑出血;B组55例单用低分子量肝素抗凝治疗者，37例有效(67.3%)，无严重出血发生。随访1年时，A组有4例(13.7%)发生主要终点事件，B组有6例(14.5%)发生主要终点事件，两组之间无统计学差异(P>0.05)。结论联合应用尿激酶溶栓和低分子量肝素抗凝治疗次大面积肺栓塞症患者安全、有效，但与单用低分子量肝素抗凝治疗相比，其并不能改善1年后的无事件生存率。

　　【关键词】 肺栓塞,血栓溶解疗法,尿激酶,低分子量肝素

　　Abstract： ObjectiveTo analyze the efficiency of thrombolytic therapy and anticoagulative therapy in the patients with submassive pulmonary embolism and their safety, and to observe the rate of eventfree survival after one year’s followup. MethodsA total of 106 patients with documented submassive pulmonary embolism were divided into two groups at random. Group A (n=51) was treated with thrombolysis (urokinase) combined with anticoagulant therapy (low molecular weight heparin and warfarin), and Group B (n=55) with simple anticoagulant therapy. All the patients were followed up one year for the observation of the incidences of the events (recurrent pulmonary embolism, severe bleeding, and death). ResultsThe effective rate was 90.2% (46/51) in Group A and 67.3% (37/55) in GroupB. The occurrence of bleeding in Group A was 1.9% (1/51), and none bled in Group B. There was no difference in the probability of primary endpoint event in the patients with different treatment after one year’s followup. Major events occurred in 4 cases (13.7%) of Group A and in 6 cases (14.5%) of Group B. ConclusionThrombolytic therapy with urokinase combined with low molecular weight heparin is effective and safe for submassive pulmonary embolism, but it does not bring forth the decline of eventfree survival rate after one year when compared with simple anticoagulation.

　　Key words： pulmonary embolism; thrombolytic therapy; urokinase; lowmolecular weight heparin

　　急性肺栓塞症(Pulmonary embolism， PE)临床并不少见，在西方国家其发病率在血管病中仅次于冠心病和原发性高血压，但住院病死率却高达25%~30%[1]，严重威胁患者的生命。对于PE的治疗目前达成的共识是：小肺栓塞抗凝治疗有效，不需溶栓;大面积肺栓塞溶栓可以降低死亡率，应首选;而次大面积肺栓塞溶栓存在争议。为此，2003年8月—2006年8月，我们对确诊的106例次大面积肺栓塞患者，分别行溶栓加抗凝疗法和单纯抗凝疗法，观察其有效性和安全性，并随访1年，以探讨两种不同疗法对次大面积PE的疗效及远期无事件生存率的影响。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　对象为2003年8月— 2006年8月我院确诊的急性次大面积肺栓塞106例，男79例，女27例，年龄(60.8±9.9)岁。随机分为两组，A组:尿激酶溶栓并低分子量肝素抗凝组51例，男37例，女14例，年龄(58.2±7.3)岁;B组：单纯抗凝组55例，男42例，女13例，年龄(62.3±8.5)岁。两组患者的其他临床特征，入院时心率、血压、呼吸频率、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压、超声提示右心功能不全以及既往合并原发性高血压、糖尿病、脑血管疾病、冠心病等两组无显著差异(表1)。表1两组一般临床情况比较临床特征A组(略)

　　1.2方法

　　1.2.1入选条件

　　(1)经肺动脉64排螺旋CT提示段及段以下的肺动脉栓塞[2]，且超声心动图提示右心功能不全。(2)无血流动力学紊乱的征象(收缩压>90 mmHg，1 mmHg=0133 kPa)。(3)发病时间在14d以内。(4)有溶栓治疗适应证。(5)无溶栓或抗凝禁忌证[3]。(6)年龄<70岁。

　　1.2.2排除条件

　　(1)大面积肺栓塞，伴有休克征象和体征。(2)既往有出血性脑卒中或半年内有缺血性脑卒中病史。(3)无右心功能不全或血流动力学紊乱的小面积肺栓塞患者[4]。(4)年龄≥70岁。

　　1.2.3溶栓及抗凝治疗方法

　　A组患者予以尿激酶(南京大学制药厂生产)20 000 U/kg 溶于生理盐水100 ml 中，静脉滴注，2 h 滴完。溶栓结束后，每4 h 检测1次激活的部分凝血活酶时间(APTT)，待其恢复至基础值的1.5~2.0倍以内，开始予以皮下注射低分子量肝素(商品名为克赛，为赛诺菲-安万特生产)0.4 ml ，1次/12 h，共7 d，并重叠口服华法林4~5 d，尔后单纯应用华法林，初始剂量为3 mg，然后根据国际标准化比率(INR)调整华法林剂量，直至INR达到2~3。B组患者只用低分子量肝素抗凝，并口服华法林，低分子量肝素及华法林的用法同A组[4]。

　　1.3疗效评价标准

　　(1)显效或好转：指呼吸困难、右心衰等症状较前减轻或明显减轻，螺旋CT提示肺动脉血栓溶解或残余狭窄<50%。(2)无效或恶化：指呼吸困难、右心衰等症状无明显变化或加重，螺旋CT提示肺动脉血栓未溶解或出现新的血管栓塞[5]。

　　1.4随访及术后用药出院后第1月每周随访1次，此后每月随访1次，随访截止日期为2007年8月。出院各例患者继续服用华发林至少6月。

　　1.5统计学方法

　　采用SPSS13.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示;计数资料采用百分比表示;分别行t检验或χ2检验，P<0.05为有统计学意义。第3期溶栓加抗凝疗法与单纯抗凝疗法对次大面积肺栓塞的疗效及远期预后的影响陆卫华，等

　　2结果

　　2.1两组患者治疗前后临床指标变化情况比较从表2可见，两组患者经溶栓和(或)抗凝治疗后心率和呼吸频率均明显减慢，动脉血肺泡气氧分压差(PAaO2)有明显改善，差异有统计学意义;且治疗后动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)有好转，差异有统计学意义。两组之间比较，A组治疗后的动脉血氧分压(PaO2)较B组有明显改善，差异具有统计学意义，而其他指标比较两组无明显差异。表2两组治疗前后临床指标变化组别呼吸(略)

　　2.2两组患者治疗效果比较从表3可见，A组成功率为90.2%，明显优于B组的673%。表3两组疗效比较[n(略)]

　　2.3随访1年两组主要终点事件发生情况比较以入院时间为据，随访1年。A组有3例失访;B组有2例失访。

　　随访1年时，A组有4例(13.7%)发生主要终点事件，1例住院期间发生脑出血，3例因消化道出血再次住院治疗，B组有6例(14.5%)发生主要终点事件，2例再发肺栓塞，3例消化道出血;1例猝死;但无事件生存率两组之间无统计学差异(P>0.05)。

　　3讨论

　　关于急性肺栓塞的治疗，目前存在争议的是次大面积肺栓塞的溶栓问题。有关次大面积肺栓塞溶栓试验研究显示，次大面积肺栓塞尽管不伴有血流动力学不稳定，但溶栓加抗凝仍然可以改善临床结果，防止临床治疗升级[6]。但对来源于随机临床研究和官方数据进行的模型分析，认为有数据并不支持次大面积PE患者常规使用溶栓药物[7]。因此，本研究对次大面积PE溶栓加抗凝治疗和单纯的抗凝治疗进行随机对照研究，结果提示：溶栓加抗凝治疗优于单纯抗凝治疗，且其严重出血风险可以接受;但两种治疗方法对患者的1年后的无事件生存率无影响。从本研究结果看，溶栓加抗凝治疗的有效率显著优于单纯抗凝组。A组治疗有效率达90.2%而B组仅为67.3%。这与MAPPET试验[8]结果一致。该试验是迄今为止入选病例最多的比较次大面积肺栓塞患者的溶栓加抗凝治疗和单纯抗凝治疗效果的临床研究，该试验结果提示，溶栓加抗凝治疗能明显减少患者的治疗升级。但本研究显示，两组在改善症状方面差异不显著。可能因为那些气促、心慌的症状主观感觉太强不易评判。而溶栓加抗凝治疗的出血风险较低，5项临床研究中共312例溶栓治疗的PE患者，颅内出血的发生率为1.9%[9~11]。本研究中，A组仅1例发生脑出血，溶栓加抗凝治疗风险可以接受。从患者入院到此后1年的随访过程中，A组有4例(13.7%)发生主要终点事件，B组有6例(14.5%)发生主要终点事件，两组的无事件生存率未见明显差异。且两组的PE复发率都较低，A组无复发PE患者，而B组仅2例发生复发PE。这可能与本研究中患者坚持服用华发林抗凝治疗6个月有关。目前针对PE患者的理想抗凝时间存在很大争议。系列临床试验[12~14]提示，无论长期还是终身抗凝治疗，患者都能从中获益，本研究中患者坚持服用华发林抗凝6个月，在1年的随访中其再发PE较低。从本研究的疗效和不良反应看，本试验对次大面积肺栓塞所实施的溶栓抗凝方案是有效、安全、可行的，值得临床进一步推广和验证。临床军医杂志第36卷

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