甲醛对呼吸系统毒性作用的研究现状

　　作者：樊冬梅(综述),谢华,(审校)　　作者单位：广东医学院，广东湛江 524023

　　【摘要】甲醛是室内空气中重要的污染源，其来源广泛，污染面广，释放过程缓慢而持续。日常生活中甲醛多经呼吸道进入人体，鼻腔是甲醛的主要沉积器官，肺内也有较高浓度的蓄积。呼吸系统作为甲醛侵害人体的首要靶器官，其在甲醛毒理作用下的表现受到广泛的关注，本文就近年国内外研究者对甲醛呼吸系统毒性作用的研究现状进行综述。

　　【关键词】 甲醛,神经源性炎症,呼吸系统

　　甲醛(HCHO)是制造树脂、油漆、塑料、人造纤维的原料，特别应用于与人环境有关的各种装饰材料、建筑材料，医院、科研实验室也常用作消毒剂和防腐剂，极易造成室内空气及环境的污染。呼吸道吸入是甲醛进入人体的主要方式，研究甲醛在呼吸系统的吸收、沉积、转化及毒理作用尤为重要。本文就甲醛对呼吸系统毒性作用的研究现状作一综述。

　　1 甲醛对呼吸道的刺激作用

　　甲醛对呼吸道具有刺激作用，临床表现主要有咳嗽、咽喉不适、打喷嚏，甚至引起咽喉炎、支气管痉挛等。由于刺激是一种主观反应，而动物本身无法表达对刺激的感觉和强度，因此只能采用一些间接的方法观测动物对刺激性气体的反应。研究人员将小鼠暴露于低浓度甲醛(2.4mg/m3)环境中，每天染毒1h，每周染毒5d，连续4周，并以甜橙油作为刺激条件进行观察，结果发现雄鼠对气味的恐惧反应增加，但雌鼠见未有此类似反应[1]。童志前等[2]证实：在气态甲醛暴露的情况下受试动物呼吸器官中P物质(神经源性炎症生物标志物)的含量与甲醛的暴露水平呈正相关。许多科学家曾对暴露于甲醛的部分人群进行了调查，这一部分人与正常人群相比，普遍存在呼吸道受刺激以及嗅觉功能改变的情况。Arts等[3]认为当甲醛浓度达到2.4mg/m3(2ppm)时即对呼吸道有刺激作用。甲醛对嗅觉功能的影响主要表现为嗅觉敏感度降低。范卫等[4]对233名接触甲醛的木材粘合业工人(木材组)、94名病理科医师(病理组，其工作环境甲醛浓度明显高于木材组)以及62名非甲醛接触人员(非甲醛接触组)进行调查，通过调查发现接触甲醛浓度愈高，嗅觉敏感度降低愈明显(P<0.01)，病理组过敏性鼻炎的发病率较木材组和非甲醛接触组高，但是3组人员的嗅觉阈值比较差异没有统计学意义。

　　2 甲醛引起的呼吸道炎症和对肺功能的损害

　　甲醛对呼吸系统的主要危害表现为上呼吸道症状体征发生率增加，如胸闷、咳痰、咳嗽症状等及罹患慢性鼻咽炎、气管炎、肺病的发病率增高，肺功能异常率也增高，且以小气道通气功能异常为主，提示甲醛接触者的肺功能损伤属于阻塞性肺通气功能障碍[5]。Franklin等[6]对居住于甲醛水平为0.6 mg/m3(50ppb)或更高环境中的健康儿童进行了研究，他们发现这些儿童呼出气中的一氧化氮含量明显高于正常水平，这说明0.6mg/m3或更高浓度的甲醛即可导致呼吸道轻微炎症。研究者对接触甲醛的工人按工龄分组进行研究，发现肺功能指标异常有随工龄增长而增加的趋势：工龄20a以上的，FEV1.0℅(第1秒时间肺活量占预期值百分数)、V50 (最大呼气流速)、MMEF(最大呼气中期流速)均比对照组(无尘毒接触、劳动强度相似的某厂工人)低[5]。岳伟等[7]对30例成人过敏性哮喘患者和81例健康者在调整年龄、性别和吸烟等影响因素后，通过调查发现室内甲醛每升高1个单位 (1μg/m3)其过敏性哮喘的危险性提高了0.02倍。这说明甲醛浓度的升高和哮喘发作的危险性之间具有一定的剂量关系。Rumchev等[8]也证实长期暴露于甲醛环境中会增加小孩患哮喘的几率。李志刚等[9]的调查结果显示，甲醛作业岗位工人的肺纹理改变增多，但是与对照组(不接触粉尘、刺激性气体等有害因素的行政管理人员)比较差异没有统计学意义。动物实验研究表明，甲醛对呼吸道及肺均有不同程度的损害。Ohtsuka等[10]研究表明，F344大鼠吸入20～27mg/m3甲醛后，其肺内细气管可发生变性、坏死、分层、鳞状化生等改变。杨玉花等[11]研究发现，大鼠吸入32～37　mg/m3甲醛(4h/d，15d)后呈现急性肺损伤的组织病理学特点主要表现为肺泡性肺炎和间质性肺炎。值得注意的是，动物实验采用的甲醛浓度比人们日常生活中所接触到的甲醛浓度要高很多，加之种属间的差异，由此笔者认为对甲醛接触人群进行流行病学调查研究所得结论更具参考价值。

　　3 甲醛的致癌症现状

　　甲醛具有致突变性，国外学者对其致癌性进行了广泛而深入的研究。Hauptmann等[12]跟踪观察了美国25　619名甲醛作业工人患鼻咽癌死亡的情况，结果发现鼻咽癌的RR(相对危险度)随着甲醛平均暴露水平、累积暴露水平、一次最高浓度和暴露工龄的增加而升高。Marsh等[13]随访了某塑料厂7 328名甲醛作业工人的死亡情况，结果发现甲醛作业工人患鼻咽癌死亡的危险性比其他工人增加了5倍。2004年6月国际癌症研究署公布甲醛是人类确认致癌物，会诱发鼻咽癌，至于甲醛与肺癌、鼻腔癌、鼻窦癌、喉、气管、支气管等部位癌症是否相关联，研究结果不尽一致，尚未得出定论。曾有学者研究发现甲醛的暴露会增加鼻腔癌发生的危险性，但Pinkerton(2004年)等[14]进行大样本队列研究的结果表明：人鼻窦、鼻腔、喉、气管和支气管部位暴露于甲醛后未发现与癌有关联。

　　4 甲醛对呼吸系统毒性机制

　　经呼吸道被吸入体内的甲醛，可溶解于呼吸道黏膜表面的黏液中，并迅速进入血循环，经血液运送到体内各组织。甲醛呼吸系统毒性作用的分子机制尚不清楚，国内外学者对此做了大量的研究，归纳起来主要有以下几个方面：

　　4.1 神经源性炎症、气道高反应性及哮喘机制

　　哮喘是一种以肥大细胞反应和嗜酸性细胞浸润为主的气道慢性炎症疾病，研究证实，在哮喘的发病机制中，气道炎症比平滑肌痉挛更为重要。气道炎症既可引起气道高反应性从而成为气道平滑肌敏感和痉挛的主要原因，又可直接引起气道通气障碍。刺激原所致的“气道神经源性炎症”是涉及哮喘发病的主要机理。甲醛所引起的建筑物关联症(MCS)和不良建筑物综合症(SBS)的发作与气道的神经源性炎症及中枢神经的病变也有着密切关系[15]。

　　P物质是神经源性炎症的生物标志物之一，童志前等[2]研究发现，P物质的含量与甲醛的暴露浓度呈正相关，结合相关实验，他们推想甲醛可能是通过激活感觉神经末梢上的VR1或(和)NMDA受体，触发神经末梢轴索反射，释放大量的P物质，并且使降解速度减慢，诱发气道神经源性炎症。其后续的研究表明，甲醛暴露能诱发大鼠肺部VR1 mRNA 表达量增加[15]。

　　另外，甲醛诱导获得性过敏体质[16]、甲醛致肥大细胞DNA损伤[17]以及在转录水平上调谷胱甘肽S亚硝基硫醇还原酶(GSNOR)[18]也都可能是导致哮喘的因素。

　　4.2 遗传毒性和致突变性

　　遗传毒理学研究表明：甲醛对核酸、蛋白质等生物大分子的氨基具有活泼的反应性，可与之共价结合，形成不稳定的甲基化加合物，并最终导致DNA链断裂(DNA strand breakage)、DNADNA 交联(DNADNA crosslinks，DDC)以及DNA蛋白质交联(DNAprotein crosslinks，DPC)[1920]。吴凯等[21]研究发现，甲醛在较高浓度时可以引起明显的DNA蛋白质交联作用，而在较低浓度时以DNA 断裂为主。甲醛是醛类化合物中最简单的小分子，其毒性效应的一个重要方面是源于它的羰基亲电性和较小的空间位阻，使其易于攻击核酸产生断裂。DPC可以作为机体潜在突变的分子标志物，DPC的存在阻滞了DNA的正常转录和复制，会导致染色体断裂、缺失，基因突变和细胞的死亡，从而导致癌基因活化和(或)抑癌基因失活[21]。

　　4.3 氧化损伤机制

　　有人推测氧化损伤也可能是甲醛的遗传毒性作用的重要分子机理之一。大量研究表明，甲醛可以引起机体抗氧化系统的损害，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)活性的降低，还原型GSH 的耗竭[2223]。甲醛进入细胞后可以打开线粒体上的线粒体渗透性转运通道，抑制线粒体的呼吸作用，产生更多的活性氧自由基(ROS)，使得细胞或机体内的氧化压力增加，从而导致氧化应激，而氧化应激引起的氧化性损伤主要包括脂质过氧化和巯基耗竭等过程，它们在细胞损伤的过程中存在交互作用。另外，甲醛损害生物体抗氧化系统或作为抗氧化酶的抑制剂，也间接导致DNA蛋白质交联产物的增加[21]。

　　4.4 其他作用机制

　　Tyihak等[24]在体外实验中发现低浓度的甲醛可显著促进人体克隆癌细胞的增殖。Hester等[25]研究发现甲醛可以显著上调大鼠鼻腔呼吸上皮细胞中的24种基因表达。为探讨甲醛致大鼠鼻腔癌的分子机制，关勇军[26]等对甲醛诱发的大鼠鼻腔癌细胞系FAT7中的转化序列进行了检测，并根据结果推测Kras癌基因的活化可能参与甲醛致大鼠鼻腔癌过程。另外，O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)与甲醛暴露的关系也有不少人进行了研究。张全武等[27]通过动物实验发现，甲醛染毒小鼠肺组织中MGMT表达降低。MGMT是一种DNA修复酶，能修复烷化剂导致的DNA损伤,防止突变发生。由此他们推测甲醛诱发肿瘤可能与MGMT表达降低有关。

　　目前看来，甲醛进入体内直接与生物大分子结合形成不稳定加合物，导致DNA损伤，同时甲醛可能导致某些DNA修复酶表达下调，DNA损伤不能正常修复，最终导致了基因突变、细胞的死亡、癌基因活化和(或)抑癌基因失活等一系列改变。另外，甲醛还能促进癌细胞的增殖。因此，甲醛不仅是一种直接致癌物，而且还是一种促癌物，但其中具体的毒理机制还不甚清楚。

　　5 结语

　　总之，对于甲醛的呼吸系统毒理作用机制的研究虽已进入分子水平，但其具体的毒理机制还有待进一步的研究。另外，目前对于甲醛室内污染的防护研究主要集中于阻止甲醛的挥发和吸附已挥发至空气中的甲醛两方面，至于对抗甲醛毒性药物的研究，仅Mukaddes[28]、Ozen[29]、贾炜[30]等从缓解氧化损伤的角度予以了探讨，他们分别用维生素E、褪黑激素、黄岑等对甲醛所致脏器损伤进行了防护。因此，为寻求一种全面有效的甲醛防治药物，还需要广大科研人员做广泛而深入的研究。

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